Effektivste Fettverbrenner

Alpha gegen Beta-Rezeptoren

Kennen Sie das Anti-Flight-Syndrom? Jeder erlebt dies. Dies ist unsere physiologische Reaktion auf stressige oder beängstigende Erfahrungen. Fragen Sie sich nicht, wie wir in stressigen Situationen reagieren können? Dieses Kampf- oder Flugsyndrom wird durch adrenerge Rezeptoren in unserem Körper reguliert. Adrenerge Rezeptoren sind eine Art von Protein, das gegenüber den Neurotransmittern unseres Körpers empfindlich ist: Noradrenalin und Adrenalin. Adrenerge Rezeptoren helfen dabei, unsere Reaktionen auf bestimmte Stimulanzien zu regulieren. Diese Rezeptoren sind von zwei Haupttypen: Alpha-Rezeptoren und Beta-Rezeptoren.

Wir können Alpha-Rezeptoren in der postsynaptischen Region der sympathischen neuroeffektiven Kontakte unserer Organe finden. Es gibt zwei Haupttypen von Alpha-Rezeptoren: Alpha 1 und Alpha 2. Diese Alpha-Rezeptoren spielen eine sehr wichtige Rolle. In der Regel haben Alpha-Rezeptoren einen großen Einfluss auf unsere Körpersysteme. In Bezug auf unsere glatten Gefäßmuskeln können Alpha-Rezeptoren die Gefäße unserer Haut- und Skelettmuskulatur verengen. Abgesehen davon sind Alpha-Rezeptoren auch für die Verengung der Gelenke verantwortlich. Da es die Vasokonstriktion vermittelt, kann es helfen, unseren Blutdruck zu regulieren..

Alpha-Rezeptoren steuern auch die Hemmung des Plexus myentericus unseres Magen-Darm-Systems. Unser Urogenitalsystem reguliert die Kontraktion der Gebärmutter schwangerer Frauen. Es ist auch einer der Faktoren, die den Penis und die Samenblasen-Ejakulation bei Männern regulieren. In Bezug auf unsere Haut regulieren Alpha-Rezeptoren unsere Muskelkontraktionen und die Kontraktionen der apokrinen Drüsen. In Bezug auf unsere Stoffwechselprozesse sind Alpha-Rezeptoren für die Glukoneogenese und Glykogenolyse verantwortlich. Mit anderen Worten, Alpha-Rezeptoren dienen als Vermittler des Körpers bei der Stimulierung mehrerer Effektorzellen..

Beta-Rezeptoren befinden sich wie Alpha-Rezeptoren postsynaptisch an den sympathischen neuroeffektiven Übergängen unserer Organe. Insbesondere finden sich Beta-Rezeptoren in glatten unwillkürlichen Muskeln, zu denen Herz, Atemwege, Blutgefäße, Gebärmutter und sogar Fettgewebe gehören. Während Alpha-Rezeptoren Effektorzellen stimulieren sollen, sollen Beta-Rezeptoren Effektorzellen entspannen. Es gibt drei Haupttypen von Beta-Rezeptoren: Beta 1, Beta 2 und Beta 3. Wenn Beta-Rezeptoren aktiviert sind, Muskelentspannung. Wenn es jedoch um unser Herz geht, stimulieren Beta-Rezeptoren es, schneller zu schlagen. Wenn die Alpha-Rezeptoren bei schwangeren Frauen zu einer Kontraktion der Gebärmutter führen, erhöhen die Beta-Rezeptoren die Erweiterung der Blutgefäße in der Gebärmutter und erweitern die Atemwege. daher Entspannung der Uteruswand.

Um das Ganze abzurunden, wirken Beta-Rezeptoren umgekehrt wie Alpha-Rezeptoren. Alpha-Rezeptoren können Reizungen und Verengungen verursachen. Beta-Rezeptoren können Entspannung und Erweiterung induzieren. Diese Körperprozesse werden zu unseren lokalen Reaktionen auf spezielle Stressfaktoren, wenn wir mit dem Phänomen des Kampfes und Fliegens konfrontiert sind..

Es gibt zwei Haupttypen von adrenergen Rezeptoren: Alpha- und Beta-Rezeptoren. Beide Rezeptoren helfen dabei, unsere Kampf- und Fluchtreaktion zu regulieren, wenn wir bestimmten Stressfaktoren ausgesetzt sind..

Alpha-Rezeptoren und Beta-Rezeptoren befinden sich postnally an sympathischen Übergängen mehrerer Organe. Sie finden diese Rezeptoren im Herzen, in den Blutgefäßen, in den Atemwegen, in der Gebärmutter, im Fettgewebe und in vielen anderen Bereichen..

Es gibt zwei Haupttypen von Alpha-Rezeptoren: Alpha 1 und Alpha 2. Es gibt drei Haupttypen von Beta-Rezeptoren: Beta 1, Beta 2 und Beta 3.

Alpha-Rezeptoren sind hauptsächlich an der Stimulation von Effektorzellen und der Verengung von Blutgefäßen beteiligt. Andererseits sind Beta-Rezeptoren hauptsächlich an der Entspannung von Effektorzellen und der Erweiterung von Blutgefäßen beteiligt..

Obwohl Beta-Rezeptoren die Entspannungsfunktionen unseres Körpers regulieren, lassen sie unser Herz schneller und härter schlagen, wenn das Herzorgan beschäftigt ist..

Alpha und Beta Rezeptoren

Die biologischen Wirkungen von Adrenalin und Noradrenalin werden durch neun verschiedene adrenerge Rezeptoren (α1A, B, D, α2A, B, C, β1, β2, β3) realisiert. Derzeit ist nur die Einteilung in α1-, α2-, β1- und β2-Rezeptoren von klinischer Bedeutung. Adrenerge Rezeptoragonisten werden für verschiedene Indikationen verwendet.

a) Wirkung auf glatte Muskeln. Der gegenteilige Effekt nicht glatter Muskeln auf die Aktivierung von α- und β-adrenergen Rezeptoren ist auf die unterschiedliche Signalübertragung zurückzuführen. Die Stimulation von α1-Rezeptoren führt zur Aktivierung von Phospholipase C durch G-Proteineq / 11, gefolgt von der Produktion eines intrazellulären Botenstoffs Inositoltriphosphat (IP3) und eine Erhöhung der intrazellulären Freisetzung von Ca 2 -Ionen+.

Zusammen mit dem Protein Calmodulin aktiviert Ca 2+ die Kinase der leichten Kette von Myosin, was aufgrund der Phosphorylierung des kontraktilen Proteins Myosin (Vasokonstriktion) zu einer Erhöhung des Tonus der glatten Muskulatur führt. α2-adrenerge Rezeptoren können auch eine Kontraktion der glatten Muskelzellen verursachen, indem sie Phospholipase C durch die βγ-Untereinheiten von G-Proteinen aktivierenich.

cAMP hemmt die Aktivierung der Kinase der leichten Kette von Myosin. Mit Hilfe der Stimulation von Proteinen G (G.s) β2-Rezeptoren bewirken eine Erhöhung der cAMP-Produktion (Vasodilatation).

Eine weitere Hemmung der Kinase der leichten Kette von Myosin führt zur Entspannung der glatten Muskelzellen.

b) Vasokonstriktion und Vasodilatation. Eine Vasokonstriktion mit lokaler Verabreichung von α-Sympathomimetika kann zur Infiltrationsanästhesie oder zur Linderung von verstopfter Nase (Naphazolin, Tetrahydrozolin, Xylometazolin) verwendet werden..

Die systemische Verabreichung von Adrenalin ist wichtig für die Erhöhung des Blutdrucks bei der Linderung von anaphylaktischem Schock und Herzstillstand. Α1-adrenerge Rezeptorantagonisten werden zur Behandlung von Bluthochdruck und gutartiger Prostatahyperplasie eingesetzt.

c) Bronchodilatation. Die Bronchodilatation infolge der Stimulation von β2-adrenergen Rezeptoren nimmt den Hauptplatz bei der Behandlung von Asthma bronchiale und chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen ein. Zu diesem Zweck werden β2-Agonisten üblicherweise inflationär verabreicht; Arzneimittel mit geringer oraler Bioverfügbarkeit und geringem Risiko für systemische Nebenwirkungen (Fenoterol, Salbutamol, Terbutalin) werden bevorzugt.

d) Tocolytische Wirkung. Die entspannende Wirkung von β2-adrenergen Rezeptoragonisten wie Fenoterol auf das Myometrium kann genutzt werden, um vorzeitige Wehen zu verhindern. Die β2-Vasodilatation bei der Mutter mit einem unvermeidlichen Abfall des systemischen Blutdrucks verursacht eine Reflextachykardie, die teilweise auch mit der β1-stimulierenden Wirkung dieser Arzneimittel zusammenhängt. Eine längere Stimulation von β2-Rezeptoren mit Tocolytika führt zu einer Abnahme ihrer Wirksamkeit, während die Dosis erhöht werden muss (Rezeptor-Desensibilisierung)..

e) Stimulierung der Herzaktivität. Wenn β-Rezeptoren stimuliert werden und folglich die Bildung von cAMP, verbessern Katecholamine alle Herzfunktionen, einschließlich des Schlagvolumens (positiver inotroper Effekt), der Kontraktionsrate von Kardiomyozyten, der Häufigkeit der vom Sinusknoten erzeugten Impulse (positiver chronotroper Effekt) und der Leitungsrate (dromotrop) Effekt) und Erregbarkeit (batmotroper Effekt).

In den Fasern von Schrittmachern werden cAMP-abhängige Kanäle (Schrittmacherkanäle) aktiviert, was zu einer Beschleunigung der diastolischen Depolarisation und einem schnelleren Erreichen der Anregungsschwelle für das Aktionspotential führt. cAMP aktiviert die Proteinkinase A, die verschiedene Ca 2 -Trägerproteine ​​phosphoryliert+.

Mit Hilfe dieses Mechanismus wird die Kontraktion von Kardiomyozyten durch den Eintritt von mehr Ca 2+ aus dem extrazellulären Raum durch die Ca 2+ -Kanäle vom L-Typ in die Zelle beschleunigt und die Freisetzung von Ca 2+ aus dem sarkoplasmatischen Retikulum (durch die Ryanodinrezeptoren RyR) verstärkt. Eine beschleunigte Relaxation von Kardiomyozyten erfolgt infolge der Phosphorylierung von Troponin und Phospholamban (eine Abnahme der Hemmwirkung von Ca 2+ -ATPase)..

Bei akuter Herzinsuffizienz oder Herzstillstand werden β-Sympathomimetika als kurz wirkende Notfallbehandlung eingesetzt. Sie sind nicht für chronische Herzinsuffizienz angezeigt..

f) Stoffwechseleffekte. β1-Rezeptoren über cAMP und α1-Rezeptoren über Signalwege des Stoffwechsels G.q / 11 Beschleunigung der Umwandlung von Glykogen in Glukose (Glykogenolyse) (A) sowohl in der Leber als auch in der Skelettmuskulatur. Aus der Leber wird Glukose ins Blut freigesetzt. Im Fettgewebe werden Triglyceride zu Fettsäuren (β2- und β3-Rezeptor-vermittelte Lipolyse) hydrolysiert, die dann in den Blutkreislauf gelangen.

g) Verminderte Rezeptorempfindlichkeit. Eine langfristige Agonistenstimulation aktiviert zelluläre Prozesse, die zu einer Abnahme des Signals von den Rezeptoren führen (Desensibilisierung). Sekunden nach Aktivierung des Rezeptors werden Kinasen (Proteinkinase A, Protein G-Paar-Rezeptorkinasen, GPCR) stimuliert. Sie phosphorylieren die intrazellulären Regionen der Rezeptoren, was zur Trennung von Rezeptor und Protein G führt.

Phosphorylierte Rezeptoren werden vom Adapterprotein Arrestin erkannt, das wiederum die intrazellulären Signalstoffwechselwege aktiviert und innerhalb von Minuten die Endozytose der Rezeptoren initiiert. Rezeptoren auf der Zelloberfläche werden durch Endozytose entfernt und von Endosomen aufgenommen. Von hier aus werden die Rezeptoren weiter zu den Lysosomen transportiert, bevor sie zerstört oder zur Plasmamembran zurückgeführt werden (Rezirkulation), wo sie bereit sind, das nächste Signal zu übertragen.

Eine verlängerte Rezeptoraktivierung (Uhr) reduziert auch die Synthese neuer Rezeptorproteine ​​durch Beeinflussung der Transkription, RNA-Stabilität und Translation. Im Allgemeinen schützen diese Prozesse die Zelle vor Überstimulation, aber sie verringern auch die Wirkung von Agonisten. Bei längerer oder wiederholter Verabreichung des Agonisten nehmen die erzielten Wirkungen ab (Tachyphylaxie). Mit der Einführung von β2-Sympathomimetika in Form einer Infusion zur Verhinderung vorzeitiger Wehen wird die tokolytische Wirkung stetig reduziert.

Gegen diesen Prozess wird die Dosis des Arzneimittels normalerweise nur für kurze Zeit erhöht, bis die zunehmende Tachykardie aufgrund der Aktivierung von Herz-β-Rezeptoren weitere Dosiserhöhungen begrenzt..

Alpha und Beta Rezeptoren

Pharmakotherapie von hypotonischen Erkrankungen

Medikamente, die den Gefäßtonus erhöhen

Droge der zentralen Wirkung.

Medikamente, die das periphere Nervensystem stimulieren:

- Stimulanzien von adrenergen Alpha- und Beta-Rezeptoren;

- Stimulanzien von Alpha-, Beta- und Dopaminrezeptoren.

Arzneimittel mit überwiegend myotroper Wirkung.

Zentral wirkende Medikamente

Diese Gruppe umfasst Psychostimulanzien, Analeptika und Tonika, die indirekt den Gefäßtonus erhöhen können. Da die hypertensive Wirkung dieser Arzneimittel nicht die hauptsächliche pharmakologische Wirkung charakterisiert, wird ihre klinische Pharmakologie in diesem Abschnitt nicht berücksichtigt..

Medikamente, die das periphere Nervensystem stimulieren

Alpha und Beta adrenerge Rezeptor Stimulanzien

ADRENALIN (Adrenalin) ist ein direktes Sympathomimetikum, das auf adrenerge Alpha- und Beta-Rezeptoren wirkt. Bei physiologischen Konzentrationen wirkt sich Adrenalin nur auf die Blutgefäße aus und erweitert die Arterien der Skelettmuskulatur, des Gehirns und leicht des Herzens, was zur Anpassung an eine erhöhte körperliche und geistige Aktivität beiträgt. Bei höheren Konzentrationen verengt es auch Arteriolen und Venolen in der Haut und den Bauchorganen, was zu einem starken, wenn auch kurzfristigen Anstieg des systolischen und diastolischen Blutdrucks und zu einem Anstieg des venösen Rückflusses führt. Als Beta-Adrenostimulans hat das Medikament einen ausgeprägten Bronchodilatator, positive inotrope, chronotrope und batmotrope Wirkungen, senkt den Tonus und schwächt die Magen-Darm-Motilität, erhöht die Glykogenolyse in der Leber und anderen Geweben, hemmt die Freisetzung von Insulin aus Pankreaszellen, was zu einem Anstieg des Blutzuckers führt ( Tabelle 1). Mit der Einführung der Normotonik wird eine Reflexverlangsamung der Herzfrequenz festgestellt.

Der Zeitpunkt des Wirkungseintritts, die Entwicklung der maximalen Wirkung und die Wirkdauer hängen von der Dosierung und den Verabreichungswegen des Arzneimittels ab. Bei längerem und häufigem Gebrauch entwickelt sich eine Toleranz, die verschwindet, wenn sie aufgehoben wird. Eine intravenöse Injektion wird nicht empfohlen, da sie aufgrund der sich entwickelnden ausgeprägten Vasokonstriktorreaktion zu Brandwunden führen kann. Ebenfalls beschrieben werden Gewebenekrosen, wenn Adrenalin an derselben Stelle subkutan injiziert wird. Nach s / c- und i / m-Injektionen wird nach 3-10 Minuten eine Bronchodilatation festgestellt, nach 1 Minute maximal - nach 20 Minuten, nach Inhalation. Bei sublingualer Verabreichung tritt die Wirkung nach 5 bis 10 Minuten auf und dauert bis zu 2 Stunden. Wenn Mydriasis in den Bindehautsack getropft wird, wird sie nach einigen Minuten festgestellt und dauert mehrere Stunden. Beim Offenwinkelglaukom nimmt der Augeninnendruck innerhalb einer Stunde ab.

Pharmakokinetik. Bei oraler Einnahme hat es aufgrund seiner schnellen Zerstörung keine Aktivität. Es wird an den Enden der sympathischen Nerven, in der Leber und in anderen Geweben metabolisiert und geht in inaktive Substanzen über (Konjugate mit Schwefelsäure und in geringerem Maße mit Glucuronsäure)..

Pharmakologische Wirkungen von Sympathomimetika

der Effekt

(insbesondere Blutgefäße der Haut, Nieren, Därme).

Radialmuskelkrampf (Mydriasis).

verminderte Motilität und Ton.

Freisetzung von Histamin, MRS-A.

positive chrono-, ino-, batmo- und dromotrope Effekte.

verminderte Motilität und Ton.

positive chrono-, ino-, batmo- und dromotrope Effekte.

Dilatation (insbesondere in Skelettmuskel, Leber)

verminderte Freisetzung von Histamin, MRS.

Indikationen: arterielle Hypotonie mit konserviertem BCC; Bronchospasmus, der nicht durch Ephedrin oder andere Beta-Stimulanzien kontrolliert wird; anaphylaktischer Schock; AV-Leitungsstörungen.

Während der Behandlung müssen die Indikatoren für die zentrale und periphere Hämodynamik, die Herzfrequenz, die Glukose- und Milchsäurespiegel im Blutplasma kontrolliert werden..

Kontraindikationen. Bei organischen Läsionen der Gefäße des Gehirns, des Herzens, Diabetes mellitus, Bluthochdruck, Parkinsonismus, Hyperthyreose kann das Medikament nur aus gesundheitlichen Gründen und unter strenger ärztlicher Aufsicht verschrieben werden.

Nebenwirkungen äußern sich in Schwindel, Gesichtsrötung, Übelkeit (seltener Erbrechen), Zittern, Schlafstörungen, Atembeschwerden, vermehrtem Schwitzen und Schwäche.

Die Wechselwirkung mit Alpha-Blockern und Nitraten führt zu einer Verringerung der Druckwirkung von Adrenalin. Vollnarkotika erhöhen die Empfindlichkeit des Myokards gegenüber dem Arzneimittel und können bei gleichzeitiger Anwendung die Herzfrequenz erhöhen. Bei einem kombinierten Termin mit Hypoglykämika schwächt sich die Wirkung der letzteren ab, wodurch eine Dosierung der Dosierung erforderlich wird. Die kombinierte Verabreichung mit trizyklischen Antidepressiva verstärkt die Druckwirkung von Adrenalin.

EFEDRIN (Efalon) ist ein indirektes Stimulans für adrenerge Alpha- und Beta-Rezeptoren. Die Wirkung des Arzneimittels ist mit der Verdrängung von Noradrenalin aus den präsynaptischen Enden der sympathischen Nerven, der Hemmung seiner Wiederaufnahme, einer Erhöhung der Empfindlichkeit der adrenergen Rezeptoren gegenüber Noradrenalin und Adrenalin und der Freisetzung von Adrenalin aus der Nebennierenrinde verbunden. Darüber hinaus hat es vernachlässigbare direkte alpha-stimulierende Eigenschaften. Kann die präsynaptische Freisetzung von Acetylcholin erhöhen, hemmt die Histaminfreisetzung bei der Antigen-Antikörper-Reaktion.

Pharmakodynamik. Durch die Stimulierung von alpha-adrenergen Rezeptoren (Tabelle 1) ist Ephedrin schwächer, aber länger als Adrenalin und erhöht den systolischen Blutdruck. Die wiederholte Verabreichung großer Ephedrin-Dosen (40-60 mg / Tag für 3-4 Tage) führt zur Erschöpfung der Noradrenalinreserven und zur Entwicklung von Resistenzen (Tachyphylaxie). Gleichzeitig verursachen Dosen von 10 bis 20 mg auch bei längerem Gebrauch keine Resistenzentwicklung, da die Katechodaminspeicher in Synapsen Zeit haben, sich zu erholen. Das Medikament wirkt entspannend auf die glatten Muskeln der Bronchien. Die bronchodilatatorische Wirkung nach i / m-Verabreichung tritt nach 10 bis 15 Minuten auf und dauert bis zu 3 Stunden. Bei oraler Einnahme beginnt die Wirkung später - nach 45 bis 60 Minuten und dauert bis zu 5 bis 6 Stunden. Die Dauer der Herz- und Gefäßwirkungen beträgt ebenfalls nicht mehr als 4 Stunden. Bei intravenöser Verabreichung beträgt die Dauer der Herz- und Druckwirkungen 1 Stunde. Sie hat eine schwache stimulierende Wirkung auf die Weiterleitung von Impulsen in der neuromuskulären Synapse. Stimuliert das Zentralnervensystem durch Einwirkung auf das Netzsystem. Verursacht Mydriasis. Entspannt die glatten Muskeln der Gebärmutter, erhöht den Tonus des Schließmuskels der Blase (Erregung von alpha-adrenergen Rezeptoren), entspannt m. Detnisor Urinae. Verengt die Gefäße des Lungenkreislaufs, wodurch der Gasaustausch in der Lunge gestört werden kann. Erhöht den Stoffwechsel, hat wenig Einfluss auf den Blutzuckerspiegel.

Pharmakokinetik. Ephedrin wird nach oraler und intramuskulärer Verabreichung gut resorbiert. Die Aufnahme nimmt nach dem Essen zu. Das Medikament ist relativ resistent gegen die Wirkung des Enzyms Monoaminoxidase (MAO), wird langsam in der Leber metabolisiert und vorwiegend unverändert über die Nieren ausgeschieden, mit saurem Urin - bis zu 90% in 24 Stunden, mit alkalischem Urin - bis zu 30%. Die Halbwertszeit beträgt 3-6 Stunden (abhängig von der Dosis und dem pH-Wert des Urins beispielsweise bei pH = 5 3 Stunden, bei pH = 6-6 Stunden). Bei der Verabreichung von Ephedrin im Verlauf wird die Dynamik der pharmakokinetischen Parameter nicht beobachtet, was darauf hinweist, dass sich eine Resistenz nur in Bezug auf die pharmakodynamischen Wirkungen des Arzneimittels entwickelt.

Indikationen: Prävention und Behandlung von Asthma bronchiale; Linderung von Anfällen von Bronchospasmus, hauptsächlich begleitet von Symptomen einer Schwellung der Bronchialschleimhaut; in Form von Tropfen zur symptomatischen Behandlung der Erkältung (in diesem Fall kann sich eine Tachyphylaxie schnell entwickeln und systemische Wirkungen sind möglich); zur Vorbeugung und Behandlung von Hypotonie; zur Vorbeugung von ventrikulärer Asystolie bei AV-Blockade, Sick-Sinus-Syndrom; mit Narkolepsie; mit nächtlicher Enuresis; zur Behandlung von Myasthenia gravis; Schmerzen bei Dysmenorrhoe zu reduzieren; die Pupille erweitern.

Eine orale Einzeldosis reicht von 25 bis 50 mg, sie kann bis zu 6-8 mal täglich verschrieben werden. Bei intramuskulärer oder subkutaner Verabreichung sollte die Dosis nicht höher als 25-50 mg sein, bei intravenöser (langsam) - nicht mehr als 25 mg.

Gegenanzeigen: Bluthochdruck, schwere Atherosklerose der Gefäße des Gehirns, des Herzens, Erkrankung der Herzkranzgefäße, Hyperthyreose, Schlaflosigkeit, Prostatahypertrophie. Ältere Patienten haben eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Ephedrin. Das Medikament wird teilweise in die Muttermilch ausgeschieden, was bei der Verschreibung an stillende Mütter zu beachten ist. Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Amphetamine und biogene Amine reagieren ebenfalls hyperreaktiv auf Ephedrin.

Nebenwirkungen: Kann leichtes Zittern und Herzklopfen sowie Arrhythmien verursachen. Das Medikament, das eine signifikante Wirkung auf das Zentralnervensystem hat, verursacht Angstzustände, Unruhe, Schlaflosigkeit, Unruhe, Übelkeit und Erbrechen. Einige Kinder haben paradoxe Schläfrigkeit. bei älteren Männern Harnverhalt.

Interaktion. Bildet unlösliche Verbindungen mit Sulfonamiden, Amidopyrin, Jod und Süßholzwurzelkochung. Mit Adrenalin erhöht sich die Dauer der Bronchodilatatorwirkung. Bei gleichzeitiger Anwendung mit MAO-Hemmern und Reserpin ist ein starker Blutdruckanstieg möglich; mit Betablockern - eine Abnahme der bronchodilatatorischen Wirkung. Zeigt Antagonismus gegen Betäubungsmittel, Analgetika und andere Medikamente, die das Zentralnervensystem unterdrücken. Die Kombination mit Alpha-Blockern eliminiert die Druckwirkung von Ephedrin.

Klassifizierung von adrenergen Blockern und deren Wirkung auf den männlichen Körper

Adrenerge Blocker werden heute in verschiedenen Bereichen der Pharmakologie und Medizin aktiv eingesetzt. Apotheken verkaufen eine Vielzahl von Medikamentenlinien, die auf diesen Substanzen basieren. Zu Ihrer eigenen Sicherheit ist es jedoch wichtig, deren Wirkmechanismus, Klassifizierung und Nebenwirkungen zu kennen..

Was sind adrenerge Rezeptoren?

Der Körper ist ein gut koordinierter Mechanismus. Die Verbindung zwischen Gehirn und peripheren Organen, Geweben wird durch spezielle Signale hergestellt. Die Übertragung solcher Signale basiert auf speziellen Rezeptoren. Wenn ein Rezeptor an seinen Liganden bindet (eine Substanz, die diesen bestimmten Rezeptor erkennt), liefert er eine weitere Signalübertragung, während der bestimmte Enzyme aktiviert werden.

Ein Beispiel für ein solches Paar (Rezeptor-Ligand) sind adrenerge Rezeptoren-Katecholamine. Letztere umfassen Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin (deren Vorläufer). Es gibt verschiedene Arten von adrenergen Rezeptoren, von denen jeder seine eigene Signalkaskade auslöst, wodurch grundlegende Veränderungen in unserem Körper auftreten..

Alpha-adrenerge Rezeptoren umfassen alpha1- und alpha2-adrenerge Rezeptoren:

  1. Der adrenerge Alpha1-Rezeptor befindet sich in Arteriolen, sorgt für Krämpfe, erhöht den Druck und verringert die Gefäßpermeabilität.
  2. Der adrenerge Alpha 2 -Rezeptor senkt den Blutdruck.

Beta-adrenerge Rezeptoren umfassen Beta1-, Beta2- und Beta3-adrenerge Rezeptoren:

  1. Der adrenerge Beta1-Rezeptor erhöht die Herzkontraktionen (sowohl ihre Häufigkeit als auch ihre Stärke) und erhöht den Blutdruck.
  2. Der adrenerge Beta2-Rezeptor erhöht die Menge an Glukose, die in das Blut gelangt.
  3. Der adrenerge Beta3-Rezeptor befindet sich im Fettgewebe. Bei Aktivierung erzeugt es Energie und verbessert die Wärmeerzeugung.

Adrenerge Alpha1- und Beta1-Rezeptoren binden Noradrenalin. Alpha2- und Beta2-Rezeptoren binden sowohl Noradrenalin als auch Adrenalin (adrenerge Beta2-Rezeptoren können Adrenalin besser einfangen)..

Mechanismen der pharmazeutischen Wirkung auf adrenerge Rezeptoren

Es gibt zwei Gruppen grundlegend unterschiedlicher Medikamente:

  • Stimulanzien (sie sind auch Adrenomimetika, Agonisten);
  • Blocker (Antagonisten, Adrenolytika, adrenerge Blocker).

Die Wirkung von adrenergen Alpha-1-Agonisten beruht auf der Stimulation adrenerger Rezeptoren, wodurch Veränderungen im Körper auftreten.

Liste der Medikamente:

  • Oxymetazolin;
  • Ibopamin;
  • Kokain;
  • sydnophen.

Die Wirkung von Adrenolytika beruht auf der Hemmung von adrenergen Rezeptoren. In diesem Fall werden diametral entgegengesetzte Veränderungen durch adrenerge Rezeptoren ausgelöst..

Liste der Medikamente:

  • Yohimbin;
  • Pindolol;
  • Esmolol.

Adrenolytika und Adrenomimetika sind daher Antagonisten.

Klassifizierung von adrenergen Blockern

Die Taxonomie der Adrenolytika basiert auf der Art des adrenergen Rezeptors, den dieser Blocker hemmt. Dementsprechend gibt es:

  1. Alpha-Blocker, einschließlich Alpha1-Blocker und Alpha2-Blocker.
  2. Beta-Blocker, einschließlich Beta1-Blocker und Beta2-Blocker.

Adrenerge Blocker können einen oder mehrere Rezeptoren hemmen. Beispielsweise blockiert die Substanz Pindodol adrenerge Beta1- und Beta2-Rezeptoren - solche adrenergen Blocker werden als nicht selektiv bezeichnet; Esmolod-Substanz wirkt nur auf den Beta-1-Adrenorezeptor - ein solches Adrenolytikum wird als selektiv bezeichnet.

Eine Reihe von Betablockern (Acetobutolol, Oxprenolol und andere) wirken stimulierend auf beta-adrenerge Rezeptoren. Sie werden häufig für Menschen mit Bradykardie verschrieben.

Diese Fähigkeit wird als interne sympatomische Aktivität (ICA) bezeichnet. Daher eine andere Klassifizierung von Arzneimitteln - mit ICA, ohne ICA. Diese Terminologie wird hauptsächlich von Ärzten verwendet..

Wirkmechanismen von adrenergen Blockern

Die Schlüsselwirkung von Alpha-Adrenoblockern ist ihre Fähigkeit, mit adrenergen Rezeptoren des Herzens und der Blutgefäße zu interagieren und diese "auszuschalten".

Adrenerge Blocker binden an Rezeptoren anstelle ihrer Liganden (Adrenalin und Noradrenalin). Aufgrund dieser kompetitiven Wechselwirkung bewirken sie einen völlig entgegengesetzten Effekt:

  • der Durchmesser des Lumens von Blutgefäßen nimmt ab;
  • Blutdruck steigt;
  • mehr Glukose gelangt in den Blutkreislauf.

Bis heute gibt es verschiedene Medikamente auf Basis von Alpha-Adrenoblackern, die sowohl gemeinsame pharmakologische Eigenschaften für diese Medikamentenlinie als auch rein spezifische aufweisen.

Offensichtlich haben verschiedene Gruppen von Blockern unterschiedliche Auswirkungen auf den Körper. Es gibt auch mehrere Mechanismen für ihre Arbeit..

Alpha-Blocker gegen Alpha1- und Alpha2-Rezeptoren werden hauptsächlich als Vasodilatatoren eingesetzt. Eine Erhöhung des Lumens der Blutgefäße führt zu einer Verbesserung der Blutversorgung des Organs (normalerweise sollen Medikamente dieser Gruppe den Nieren und dem Darm helfen), der Druck wird normalisiert. Die Menge an venösem Blut in der oberen und unteren Hohlvene nimmt ab (dieser Indikator wird als venöser Rückfluss bezeichnet), wodurch die Belastung des Herzens verringert wird.

Alpha-Blocker-Medikamente sind in großem Umfang zur Behandlung von sitzenden und fettleibigen Patienten eingesetzt worden. Alpha-Blocker verhindern die Entwicklung eines Reflexherzschlags.

Hier sind einige der wichtigsten Effekte:

  • Entlastung des Herzmuskels;
  • Normalisierung der Durchblutung;
  • reduzierte Kurzatmigkeit;
  • beschleunigte Absorption von Insulin;
  • Der Druck im Lungenkreislauf nimmt ab.

Nicht-selektive Betablocker sollen in erster Linie die Erkrankung der Herzkranzgefäße bekämpfen. Diese Medikamente verringern die Wahrscheinlichkeit, einen Myokardinfarkt zu entwickeln. Die Fähigkeit, die Reninmenge im Blut zu reduzieren, beruht auf der Verwendung von Alpha-Blockern bei Bluthochdruck.

Selektive Betablocker unterstützen die Arbeit des Herzmuskels:

  1. Herzfrequenz normalisieren.
  2. Fördert die antiarrhythmische Wirkung.
  3. Wirken antihypoxisch.
  4. Isolieren Sie den Bereich der Nekrose bei einem Herzinfarkt.

Betablocker werden häufig für Menschen mit körperlicher und geistiger Überlastung verschrieben.

Indikationen für die Verwendung von Alpha-Blockern

Es gibt eine Reihe grundlegender Symptome und Pathologien, bei denen dem Patienten Alpha-Blocker verschrieben werden:

  1. Bei der Raynaud-Krankheit (Krämpfe treten in den Fingerspitzen auf, im Laufe der Zeit schwellen die Finger an und es kommt zu Zyanid; Geschwüre können sich entwickeln).
  2. Bei akuten Kopfschmerzen und Migräne.
  3. Wenn ein hormonell aktiver Tumor in den Nieren auftritt (in Chromaffinzellen).
  4. Zur Behandlung von Bluthochdruck.
  5. Bei der Diagnose der arteriellen Hypertonie.

Es gibt auch eine Reihe von Krankheiten, deren Behandlung auf adrenergen Blockern beruht..

Schlüsselbereiche, in denen adrenerge Blocker eingesetzt werden: Urologie und Kardiologie.

Adrenerge Blocker in der Kardiologie

Beachten Sie! Die Konzepte werden oft verwechselt: Bluthochdruck und Bluthochdruck. Hypertonie ist eine Krankheit, die oft chronisch wird. Bei Bluthochdruck wird bei Ihnen ein Anstieg des Blutdrucks (Blutdruck), allgemeiner Tonus, diagnostiziert. Ein Anstieg des Blutdrucks ist - arterielle Hypertonie. Somit ist Bluthochdruck ein Symptom einer Krankheit, wie beispielsweise Bluthochdruck. Bei einer konstanten Hypertonie bei einer Person steigt das Risiko für Schlaganfall und Herzinfarkt.

Die Verwendung von Alpha-Adenoblockern bei Bluthochdruck ist seit langem in der medizinischen Praxis enthalten. Zur Behandlung der arteriellen Hypertonie wird Terazosin, ein adrenerger Alpha1-Blocker, verwendet. Es ist ein selektiver adrenerger Blocker, der verwendet wird, da unter seinem Einfluss die Herzfrequenz in geringerem Maße ansteigt.

Das Hauptelement der blutdrucksenkenden Wirkung von Alpha-Blockern ist die Blockade von Nervenimpulsen des Vasokonstriktors. Aufgrund dessen steigt das Lumen in den Blutgefäßen an und der Blutdruck wird normalisiert..

Wichtig! Denken Sie bei einer blutdrucksenkenden Therapie daran, dass die Behandlung von Bluthochdruck Fallstricke aufweist: Bei Vorhandensein von Alpha-Blockern sinkt der Blutdruck ungleichmäßig. Der hypotonische Effekt herrscht in aufrechter Position vor, daher kann der Patient beim Ändern der Position das Bewusstsein verlieren.

Adrenerge Blocker werden auch bei hypertensiven Krisen und hypertensiven Herzerkrankungen eingesetzt. In diesem Fall haben sie jedoch eine begleitende Wirkung. Ärztliche Beratung erforderlich.

Wichtig! Alpha-adrenerge Blocker allein werden mit Bluthochdruck nicht fertig, da sie hauptsächlich auf kleine Blutgefäße wirken (daher werden sie häufiger zur Behandlung von Erkrankungen des zerebralen und peripheren Kreislaufs eingesetzt). Die blutdrucksenkende Wirkung ist für Betablocker charakteristischer.

Adrenerge Blocker in der Urologie

Adrenolytika werden aktiv bei der Behandlung der häufigsten urologischen Pathologie eingesetzt - der Prostatitis..

Die Verwendung von adrenergen Blockern bei Prostatitis beruht auf ihrer Fähigkeit, alpha-adrenerge Rezeptoren in den glatten Muskeln der Prostata und der Blase zu blockieren. Medikamente wie Tamsulosin und Alfuzosin werden zur Behandlung von chronischer Prostatitis und Prostataadenom eingesetzt.

Die Wirkung von Blockern ist nicht auf den Kampf gegen Prostatitis beschränkt. Die Medikamente stabilisieren den Urinabfluss, wodurch Stoffwechselprodukte und pathogene Bakterien aus dem Körper entfernt werden. Um die volle Wirkung des Arzneimittels zu erzielen, ist ein zweiwöchiger Kurs erforderlich.

Kontraindikationen

Es gibt eine Reihe von Kontraindikationen für die Verwendung von adrenergen Blockern. Zuallererst ist es die individuelle Veranlagung des Patienten zu diesen Medikamenten. Für Sinusblock oder Sinusknotensyndrom.

Bei Lungenerkrankungen (Asthma bronchiale, obstruktive Lungenerkrankung) ist die Behandlung mit adrenergen Blockern ebenfalls kontraindiziert. Bei schwerer Lebererkrankung, Geschwüren, Typ-I-Diabetes mellitus.

Diese Gruppe von Arzneimitteln ist auch bei Frauen während der Schwangerschaft und während des Stillens kontraindiziert..

Blocker können eine Reihe häufiger Nebenwirkungen verursachen:

  • Übelkeit;
  • Ohnmacht;
  • Stuhlprobleme;
  • Schwindel;
  • Hypertonie (beim Positionswechsel).

Für Alpha-1-Adrenoblocker sind die folgenden Nebenwirkungen (individueller Natur) charakteristisch:

  • Blutdruckabfall;
  • Erhöhung der Herzfrequenz;
  • Defokussierung des Sehens;
  • Schwellung der Gliedmaßen;
  • Durst;
  • schmerzhafte Erektion oder umgekehrt eine Abnahme der Erregung und des Sexualtriebs;
  • Rücken- und Brustschmerzen.

Alpha-2-Rezeptorblocker führen zu:

  • die Entstehung eines Angstgefühls;
  • Abnahme der Häufigkeit des Wasserlassens.

Alpha1- und Alpha2-Rezeptorblocker verursachen zusätzlich:

  • Hyperreaktivität, die zu Schlaflosigkeit führt;
  • Schmerzen in den unteren Gliedmaßen und im Herzen;
  • schlechter Appetit.

Adrenerge Rezeptoren und Synapsen

Eine Quelle:
Klinische Pharmakologie nach Goodman und Gilman Band 1.
Herausgeber: Professor A.G. Gilman Publishing: Praxis, 2006.

Inhalt

  • 1 adrenerge Übertragung
    • 1.1 Synthese, Lagerung, Freisetzung und Inaktivierung von Katecholaminen
  • 2 Klassifikation von adrenergen Rezeptoren
  • 3 Molekulare Grundlagen der Funktion adrenerger Rezeptoren
    • 3.1 Struktur adrenerger Rezeptoren
    • 3.2 Beta-adrenerge Rezeptoren
    • 3.3 Alpha-adrenerge Rezeptoren
  • 4 Lokalisierung adrenerger Rezeptoren
  • 5 Desensibilisierung
    • 5.1 Heterologe Desensibilisierung
    • 5.2 Homologe Desensibilisierung
  • 6 Lesen Sie auch

Adrenerge Übertragung [Bearbeiten | Code bearbeiten]

Die Übertragung adrenerger Wirkungen erfolgt unter Verwendung von Katecholaminen, zu denen gehören: 1) der Mediator der sympathischsten postganglionären Fasern und einiger zentraler Neuronen, Noradrenalin, 2) der wichtigste Mediator des extrapyramidalen Systems sowie einige mesokortikale und mesolimbische Bahnen bei Säugetieren, Dopamin, 3) das Haupthormon des Nebennierenmarkes Adrenalin.

In den letzten Jahren wurde eine Vielzahl von Arbeiten Katecholaminen und Verbindungen in ihrer Nähe gewidmet. Dies ist insbesondere auf die Tatsache zurückzuführen, dass die Wechselwirkungen zwischen endogenen Katecholaminen und einer Reihe von Arzneimitteln zur Behandlung von Bluthochdruck, psychischen Störungen usw. für die klinische Praxis äußerst wichtig sind. Diese Arzneimittel und Wechselwirkungen werden in den folgenden Kapiteln ausführlich erörtert. Hier analysieren wir die Physiologie, Biochemie und Pharmakologie der adrenergen Übertragung..

Synthese, Lagerung, Freisetzung und Inaktivierung von Katecholaminen [edit | Code bearbeiten]

Synthese. Die Hypothese über die Synthese von Adrenalin aus Tyrosin und die Abfolge der Schritte dieser Synthese (Abb. 6.3) wurde erstmals 1939 von Blashko aufgestellt. Seitdem wurden alle relevanten Enzyme identifiziert, charakterisiert und kloniert (Nagatsu, 1991). Es ist wichtig, dass alle diese Enzyme keine absolute Spezifität aufweisen und daher auch andere endogene Substanzen und Arzneimittel in die von ihnen katalysierten Reaktionen eingehen können. Somit kann Decarboxylase von aromatischen L-Aminosäuren (DOPA-Decarboxylase) nicht nur die Umwandlung von DOPA zu Dopamin, sondern auch 5-Hydroxytryptophan zu Serotonin (5-Hydroxytryptamin) und Methyldopa zu a-Methyldopamin katalysieren; Letzteres wird unter Einwirkung von Dopamin-β-Monooxygenase (Dopamin-β-Hydroxylase) zu einem "falschen Mediator" - a-Methylnoradrenalin.

Die limitierende Reaktion für die Synthese von Katecholaminen wird als Hydroxylierung von Tyrosin angesehen (Zigmond et al., 1989). Das Enzym Tyrosinhydroxylase (Tyrosin-3-Monooxygenase), das diese Reaktion katalysiert, wird durch Stimulierung adrenerger Neuronen oder Zellen des Nebennierenmarkes aktiviert. Dieses Enzym dient als Subrate von Proteinkinase A (cAMP-abhängig), Ca2 + -calmodulin-abhängiger Proteinkinase und Proteinkinase C. Es wird angenommen, dass es seine Phosphorylierung durch Proteinkinasen ist, die zu einer Erhöhung seiner Aktivität führt (Zigmond et al., 1989; Daubner et al., 1992)... Dies ist ein wichtiger Mechanismus zur Verbesserung der Synthese von Katecholaminen mit erhöhter sympathischer Nervenaktivität. Zusätzlich geht die Stimulation dieser Nerven mit einer verzögerten Erhöhung der Expression des Tyrosinhydroxylase-Gens einher. Es gibt Hinweise darauf, dass dieser Anstieg auf Veränderungen auf verschiedenen Ebenen zurückzuführen sein kann - Transkription, RNA-Verarbeitung, Regulation der RNA-Stabilität, Translation und Stabilität des Enzyms selbst (Kumer und Vrana, 1996). Die biologische Bedeutung dieser Effekte liegt in der Tatsache, dass mit der erhöhten Freisetzung von Katecholaminen deren Spiegel in den Nervenenden (oder Zellen des Nebennierenmarkes) aufrechterhalten wird. Zusätzlich kann die Aktivität der Tyrosinhydroxylase durch Katecholamine durch den Mechanismus der allosterischen Modifikation unterdrückt werden; Daher ist hier negatives Feedback am Werk. Mutationen des Tyrosinhydroxylase-Gens beim Menschen wurden beschrieben (Wevers et al., 1999).

Beschreibung für Abb. 6.3. Synthese von Katecholaminen. Enzyme (kursiv) und Cofaktoren sind rechts neben den Pfeilen dargestellt. Das letzte Stadium (die Bildung von Adrenalin) tritt nur am Nebennierenmark und einigen adrenalinhaltigen Neuronen des Hirnstamms auf.

Unser Wissen über die Mechanismen und die Lokalisierung der Prozesse der Synthese, Speicherung und Freisetzung von Katecholaminen in der Zelle basiert auf der Untersuchung von Organen mit sympathischer Innervation und Nebennierenmark. Bei den Organen mit sympathischer Innervation ist fast das gesamte darin enthaltene Noradrenalin in den Nervenfasern lokalisiert - wenige Tage nach dem Schneiden der sympathischen Nerven sind die Reserven vollständig aufgebraucht. In den Zellen des Nebennierenmarkes finden sich Katecholamine im sogenannten Chromaffingranulat (Winkler, 1997; Aunis, 1998). Dies sind Vesikel, die nicht nur Katecholamine in extrem hohen Konzentrationen (etwa 21% des Trockengewichts) enthalten, sondern auch Ascorbinsäure, ATP und eine Reihe von Proteinen - Chromogranine, Dopamin-β-Monooxygenase, Enkephaline, Neuropeptid Y und andere. Interessanterweise hat das N-terminale Fragment von Chromogranin A, Vasostatin-1, antibakterielle und antimykotische Eigenschaften (Lugardon et al., 2000). An den Enden der sympathischen Nerven wurden zwei Arten von Vesikeln gefunden: große elektronendichte, entsprechend Chromaffinkörnchen, und kleine elektronendichte, die Noradrenalin, ATP und membrangebundene Dopamin-β-Monooxygenase enthielten..

Die Hauptmechanismen der Synthese, Lagerung, Freisetzung und Inaktivierung von Katecholaminen sind in Abb. 1 dargestellt. 6.4. In adrenergen Neuronen werden die für die Synthese von Noradrenalin verantwortlichen Enzyme im Körper gebildet und entlang der Axone zu den Enden transportiert. Im Zytoplasma findet eine Tyrosinhydroxylierung unter Bildung von DOPA und eine Decarboxylierung von DOPA unter Bildung von Dopamin statt (Abb. 6.3). Dann wird etwa die Hälfte des gebildeten Dopamins durch aktiven Transport in die Dopamin-β-Monooxygenase enthaltenden Vesikel übertragen, und hier wird Dopamin in Noradrenalin umgewandelt. Der Rest des Dopamins wird zuerst desaminiert (unter Bildung von 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure) und dann O-Methylierung (unter Bildung von Homovanillinsäure). Im Nebennierenmark gibt es zwei Arten von Katecholamin-haltigen Zellen: mit Noradrenalin und Adrenalin. Letztere enthalten das Enzym Phenylethanolamin-N-methyltransferase. In diesen Zellen verlässt Noradrenalin das Chromaffinkörnchen (anscheinend durch Diffusion) im Zytoplasma und wird hier durch das angegebene Enzym zu Adrenalin methyliert. Letzteres tritt wieder in das Granulat ein und wird dort bis zur Freisetzung aufbewahrt. Bei Erwachsenen macht Adrenalin etwa 80% aller Katecholamine im Nebennierenmark aus; Die restlichen 20% sind hauptsächlich Noradrenalin (von Euler, 1972).

Beschreibung für Abb. 6.4. Hauptmechanismen der Synthese, Lagerung, Freisetzung und Inaktivierung von Katecholaminen. Eine schematische Darstellung des sympathischen Endes wird gegeben. Tyrosin wird durch aktiven Transport zum Axoplasma (A) übertragen, wo es unter Einwirkung von cytoplasmatischen Enzymen in DOPA und dann in Dopamin (B) umgewandelt wird. Letzterer tritt in die Vesikel ein und verwandelt sich dort in Noradrenalin (B). Das Aktionspotential bewirkt den Eintritt in das Ca2 + -Terminal (nicht gezeigt), was zur Fusion von Vesikeln mit der präsynaptischen Membran und zur Freisetzung von Noradrenalin (D) führt. Letzteres aktiviert die α- und β-adrenergen Rezeptoren der postsynaptischen Zelle (D) und tritt teilweise in diese ein (extra neuronaler Anfall); In diesem Fall scheint es durch die Umwandlung von COMT in Normetanephrin inaktiviert zu werden. Der Hauptmechanismus der Inaktivierung von Noradrenalin ist die Wiederaufnahme durch das präsynaptische Terminal (E) oder die neuronale Aufnahme. In den synaptischen Spalt freigesetztes Noradrenalin kann auch mit präsynaptischen α2-adrenergen Rezeptoren (G) interagieren und seine eigene Freisetzung unterdrücken (gepunktete Linie). Andere Mediatoren (zum Beispiel Peptide und ATP) können ebenfalls im adrenergen Terminal vorhanden sein - in denselben Vesikeln wie Noradrenalin oder in separaten Vesikeln. AR - adrenerger Rezeptor, YES - Dopamin, NA - Noradrenalin, NM - Normetanephrin, P - Peptid

Der Hauptfaktor, der die Geschwindigkeit der Adrenalinsynthese (und damit die Sekretionsreserve des Nebennierenmarkes) reguliert, sind Glukokortikoide, die von der Nebennierenrinde produziert werden. Diese Hormone gelangen über das Nebennierenportalsystem in hoher Konzentration direkt in die Chromaffinzellen des Medulla und induzieren dort die Synthese von Phenylethanolamin-N-methyltransferase (Abb. 6.3). Unter der Wirkung von Glucocorticoiden nimmt die Aktivität von Tyrosinhydroxylase und Dopamin-β-Monooxygenase auch im Medulla zu (Carroll et al., 1991; Viskupic et al., 1994). Ein ausreichend langfristiger Stress, der eine Erhöhung der ACTH-Sekretion verursacht, führt daher zu einer Erhöhung der Synthese von Hormonen und kortikalem (hauptsächlich Cortisol) und Nebennierenmark.

Dieser Mechanismus funktioniert nur bei Säugetieren (einschließlich Menschen), bei denen die Chromaffinzellen des Medulla vollständig von den Zellen des Cortex umgeben sind. Bei Quappen beispielsweise befinden sich Chromaffin- und Steroid-sekretierende Zellen in getrennten Drüsen, die nicht miteinander verbunden sind, und Adrenalin wird nicht ausgeschieden. Gleichzeitig wurde Phenylethanolamin-N-methyltransferase bei Säugetieren nicht nur in den Nebennieren gefunden, sondern auch in einer Reihe anderer Organe (Gehirn, Herz, Lunge), dh eine Synthese von Adrenalin außerhalb der Nebenniere ist möglich (Kennedy und Ziegler, 1991; Kennedy et al., 1993).

Die Reserven an Noradrenalin in den Enden der adrenergen Fasern werden nicht nur aufgrund seiner Synthese, sondern auch aufgrund der Wiederaufnahme von freigesetztem Noradrenalin wieder aufgefüllt. In den meisten Organen ist es die Wiederaufnahme, die die Wirkung von Noradrenalin stoppt. In Blutgefäßen und anderen Geweben, in denen die synaptischen Spalten der adrenergen Synapsen groß genug sind, spielt die Wiederaufnahme von Noradrenalin keine so große Rolle - ein erheblicher Teil davon wird durch zusätzliche neuronale Aufnahme (siehe unten), enzymatische Spaltung und Diffusion inaktiviert. Sowohl die Wiederaufnahme von Noradrenalin in die adrenergen Enden als auch sein Eintritt in die synaptischen Vesikel aus dem Axoplasma stehen im Widerspruch zum Konzentrationsgradienten dieses Mediators und werden daher unter Verwendung von zwei aktiven Transportsystemen durchgeführt, die die entsprechenden Träger enthalten. Lager. Aufgrund der Tatsache, dass Katecholamine in Vesikeln gespeichert sind, kann ihre Freisetzung ziemlich genau gesteuert werden; Darüber hinaus sind sie nicht von zytoplasmatischen Enzymen betroffen und gelangen nicht in die Umwelt. Die Transportsysteme biogener Monoamine sind gut untersucht (Schuldiner, 1994). Die Aufnahme von Katecholaminen und ATP durch isolierte Chromaffinkörnchen scheint auf den pH-Wert und die potenziellen Gradienten zurückzuführen zu sein, die durch die H + -ATPase erzeugt werden. Der Blasentransfer eines Monoaminmoleküls geht mit der Freisetzung von zwei Protonen einher (Browstein und Hoffman, 1994). Der Transport von Monoaminen ist relativ nicht selektiv. Zum Beispiel kann dasselbe System Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin, Serotonin sowie Meta-1'1-benzylguanidin transportieren, eine Substanz, die zur Isotopendiagnose von Tumoren aus Chromaffinzellen des Phäochromozytoms verwendet wird (Schuldiner, 1994). Der vesikuläre Amintransport wird durch Reserpin gehemmt; Unter dem Einfluss dieser Substanz auf die sympathischen Enden und das Gehirn werden die Katecholaminreserven aufgebraucht. Mehrere mit vesikulären Transportsystemen verwandte cDNAs wurden durch molekulare Klonierungsverfahren identifiziert. Sie enthüllten offene Leserahmen, was auf die Kodierung von Proteinen mit 12 Transmembrandomänen schließen lässt. Diese Proteine ​​müssen zu anderen Transportproteinen homolog sein, beispielsweise zu Trägerproteinen, die die Arzneimittelresistenz in Bakterien vermitteln (Schuldiner, 1994). Änderungen in der Expression dieser Proteine ​​können eine wichtige Rolle bei der Regulation der synaptischen Übertragung spielen (Varoqui und Erickson, 1997)..

Katecholamine (zum Beispiel Noradrenalin), die in das Blut von Tieren eingeführt werden, reichern sich schnell in Organen mit reichlich sympathischer Innervation an, insbesondere in Herz und Milz. In diesem Fall finden sich markierte Katecholamine in sympathischen Endungen; sympathische Organe reichern keine Katecholamine an (siehe Übersicht von Browstein und Hoffman, 1994). Diese und andere Daten deuten auf das Vorhandensein eines Katecholamin-Transportsystems in der sympathischen Neuronenmembran hin. Es stellte sich heraus, dass dieses System von Na + abhängt und durch einige Medikamente, einschließlich Kokain und trizyklische Antidepressiva wie Imipramin, selektiv blockiert wird. Es hat eine hohe Affinität zu Noradrenalin und etwas weniger zu Adrenalin. Das synthetische Beta-Adrenostimulans Isoprenalin wird von diesem System nicht toleriert. Die neuronale Katecholaminaufnahme wurde auch als Typ-1-Aufnahme bezeichnet (Iversen, 1975). Proteinreinigung und molekulares Klonieren haben mehrere hochspezifische Transporter von Mediatoren identifiziert, insbesondere hochaffine Transporter von Dopamin, Noradrenalin, Serotonin und einer Reihe von Aminosäuren (Amara und Kuhar, 1993; Browstein und Hoffman, 1994; Masson et al., 1999). Alle von ihnen gehören zu einer breiten Familie von Proteinen, die beispielsweise 12 Transmembrandomänen gemeinsam haben. Offensichtlich ist die Spezifität von Membranträgern höher als die von vesikulären. Darüber hinaus dienen diese Träger als Einstiegspunkte für Substanzen wie Kokain (ein Dopamintransporter) und Fluoxetin (ein Serotonintransporter)..

Sogenannte indirekte Sympathomimetika (zum Beispiel Ephedrin und Tyramin) üben ihre Wirkung indirekt aus, üblicherweise indem sie die Freisetzung von Noradrenalin aus den sympathischen Enden verursachen. Somit ist der Wirkstoff bei der Ernennung dieser Medikamente Noradrenalin selbst. Die Wirkmechanismen der indirekten Sympathomimetika sind komplex. Alle von ihnen binden an Träger, die die neuronale Aufnahme von Katecholaminen ermöglichen, und gehen zusammen mit ihnen in das Axoplasma über; In diesem Fall bewegt sich der Träger zur inneren Oberfläche der Membran und wird dadurch für Noradrenalin verfügbar (Austausch erleichtert die Diffusion). Darüber hinaus induzieren diese Medikamente die Freisetzung von Noradrenalin aus den Vesikeln und konkurrieren damit um vesikuläre Transportsysteme. Reserpin, das die vesikulären Noradrenalinspeicher erschöpft, blockiert ebenfalls den vesikulären Transport, gelangt jedoch im Gegensatz zu indirekten Sympathomimetika durch einfache Diffusion in das Terminal (Bonish und Trendelenburg, 1988)..

Bei der Verschreibung indirekter Sympathomimetika wird häufig eine Sucht (Tachyphylaxie, Desensibilisierung) beobachtet. Wenn Sie Tyramin erneut einnehmen, nimmt seine Wirksamkeit ziemlich schnell ab. Im Gegensatz dazu geht die wiederholte Verabreichung von Noradrenalin nicht mit einer Abnahme der Wirksamkeit einher. Darüber hinaus wird die Tyraminsucht beseitigt. Es gibt keine endgültige Erklärung für diese Phänomene, obwohl einige Hypothesen aufgestellt wurden. Eine davon ist, dass der Anteil an Noradrenalin, der durch indirekte Sympathomimetika verdrängt wird, im Vergleich zu den Gesamtreserven dieses Neurotransmitters in den adrenergen Terminals gering ist. Es wird angenommen, dass diese Fraktion den in der Nähe der Membran befindlichen Vesikeln entspricht, und von diesen wird Noradrenalin durch das weniger aktive indirekte Sympathomimetikum verdrängt. Wie dem auch sei, indirekte Sympathomimetika verursachen keinen Austritt aus dem Ende der Dopamin-β-Monooxygenase und können in einer calciumfreien Umgebung wirken, was bedeutet, dass ihre Wirkung nicht mit Exozytose verbunden ist.

Es gibt auch ein System der zusätzlichen neuronalen Aufnahme von Katecholaminen (Anfallstyp 2), das eine geringe Affinität für Noradrenalin, eine etwas höhere für Adrenalin und sogar eine höhere für Isoprenalin aufweist. Dieses System ist allgegenwärtig: Es kommt in den Zellen von Glia, Leber, Myokard und anderen vor. Der extraneuronale Anfall wird nicht durch Imipramin und Kokain blockiert. Bei intakter neuronaler Aufnahme ist seine Rolle offensichtlich unbedeutend (Iversen, 1975; Trendelenburg, 1980). Vielleicht ist es für die Entfernung von Blutkatecholaminen wichtiger als für die Inaktivierung von Katecholaminen, die durch Nervenenden freigesetzt werden..

Veröffentlichung. Die Abfolge der Ereignisse, durch die Adrenalin unter Einwirkung eines Nervenimpulses aus adrenergen Enden freigesetzt wird, ist nicht ganz klar. Im Nebennierenmark ist der auslösende Faktor die Wirkung von Acetylcholin, das von präganglionären Fasern auf die N-cholinergen Rezeptoren von Chromaffinzellen sekretiert wird. In diesem Fall tritt eine lokale Depolarisation auf, Ca2 tritt in die Zelle ein und der Inhalt von Chromaffinkörnern (Adrenalin, ATP, einige Neuropeptide und ihre Vorläufer, Chromogranine, Dopamin-β-Monooxygenase) wird durch Exonitose freigesetzt. In adrenergen Terminals spielt der Ca2 + -Eintritt über spannungsgesteuerte Calciumkanäle auch eine Schlüsselrolle bei der Konjugation der Depolarisation der präsynaptischen Membran (Aktionspotential) und der Freisetzung von Noradrenalin. Die Blockade von Calciumkanälen vom N-Typ führt zu einer Abnahme von AN, anscheinend durch Unterdrückung der Freisetzung von Noradrenalin (Bowersox et al., 1992). Die Mechanismen der durch Kalzium ausgelösten Exozytose umfassen hochkonservierte Proteine, die die Anlagerung von Vesikeln an die Zellmembran und deren Degranulation sicherstellen (Aunis, 1998). Eine Zunahme des sympathischen Tons geht mit einer Zunahme der Konzentration von Dopamin-β-Monooxygenase und Chromograninen im Blut einher. Dies deutet darauf hin, dass die Vesikelexozytose an der Freisetzung von Noradrenalin beteiligt ist, wenn sympathische Nerven gereizt sind..

Wenn die Synthese und Wiederaufnahme von Noradrenalin nicht beeinträchtigt wird, führt selbst eine anhaltende Reizung der sympathischen Nerven nicht zu einer Erschöpfung der Reserven dieses Neurotransmitters. Wenn der Bedarf an der Freisetzung von Noradrenalin steigt, kommen Regulationsmechanismen ins Spiel. zielte insbesondere auf die Aktivierung von Tyrosinhydroxylase und Dopamin-β-Monooxygenase (siehe oben).

Inaktivierung. Die Beendigung der Wirkung von Noradrenalin und Adrenalin ist zurückzuführen auf: 1) Wiederaufnahme durch Nervenenden, 2) Diffusion aus der synaptischen Spalte und zusätzliche neuronale Aufnahme, 3) enzymatische Spaltung. Letzteres ist auf zwei Hauptenzyme zurückzuführen - MAO und COMT (Axelrod, 1966; Kopin, 1972). Zusätzlich werden Katecholamine durch Sulfotransferasen abgebaut (Dooley, 1998). Gleichzeitig ist die Rolle der enzymatischen Entkopplung in der adrenergen Synapse viel geringer als in der cholinergen Synapse, und die Wiederaufnahme spielt bei der Inaktivierung von Katecholaminen den ersten Platz. Dies ist zum Beispiel aus der Tatsache ersichtlich, dass Blocker der Wiederaufnahme von Katecholaminen (Kokain, Imipramin) die Wirkungen von Noradrenalin signifikant verstärken, während MAO- und COMT-Inhibitoren nur sehr schwach sind. MAO spielt eine Rolle bei der Zerstörung von Noradrenalin, das im Axoplasma eingeschlossen ist. COMT (insbesondere in der Leber) ist für die Inaktivierung von endogenen und exogenen Blutkatecholaminen essentiell.

MAO und COMT sind im Körper, einschließlich des Gehirns, weit verbreitet. Ihre Konzentration ist in Leber und Nieren am höchsten. Gleichzeitig fehlt COMT in adrenergen Neuronen fast vollständig. Diese beiden Enzyme unterscheiden sich auch in der intrazellulären Lokalisation: MAO ist überwiegend mit der äußeren Membran der Mitochondrien (einschließlich adrenerger Enden) assoziiert, und COMT befindet sich im Zytoplasma. All diese Faktoren bestimmen die Art und Weise, in der Katecholamine unter verschiedenen Bedingungen abgebaut werden, sowie die Wirkmechanismen einer Reihe von Arzneimitteln. Es wurden zwei MAO-Isoenzyme identifiziert (MAO A und MAO B), und ihr Verhältnis in verschiedenen Neuronen des Zentralnervensystems und verschiedenen Organen variiert stark. Es gibt selektive Inhibitoren dieser beiden Isoenzyme (Kapitel 19). Irreversible Inhibitoren von MAO A erhöhen die Bioverfügbarkeit von Tyramin, das in einer Reihe von Lebensmitteln enthalten ist. Da Tyramin die Freisetzung von Noradrenalin aus sympathischen Enden verstärkt, ist eine hypertensive Krise möglich, wenn diese Arzneimittel mit tyraminhaltigen Produkten kombiniert werden. Selektive MAO B-Inhibitoren (z. B. Selegilin) ​​und reversible selektive MAO A-Inhibitoren (z. B. Moclobemid) verursachen diese Komplikation mit geringerer Wahrscheinlichkeit (Volz und Geiter, 1998; Wouters, 1998). MAO-Hemmer werden zur Behandlung von Parkinson und Depressionen eingesetzt (Kapitel 19 und 22)..

Das meiste Adrenalin und Noradrenalin, die in den Blutkreislauf gelangen - ob aus dem Nebennierenmark oder den adrenergen Enden - wird durch COMT methyliert, um Metanephrin bzw. Normetanephrin zu bilden (Abbildung 6.5). Norepinephrin, das unter der Wirkung bestimmter Arzneimittel (z. B. Reserpin) aus den Vesikeln in das Axoplasma freigesetzt wird, wird zuerst durch MAO zu 3,4-Hydroxyaldehyd desaminiert; Letzteres wird durch Aldehydreduktase zu 3,4-Dihydroxyphenylethylenglykol reduziert oder durch Aldehyddehydrogenase zu 3,4-Dihydroxymandelsäure oxidiert. Der Hauptmetabolit von Katecholaminen, die im Urin ausgeschieden werden, ist 3-Methoxy-4-hydroxymandelsäure, die häufig (wenn auch ungenau) als Vanillylmandelsäure bezeichnet wird. Der entsprechende Metabolit von Dopamin, der keine Hydroxylgruppe in der Seitenkette enthält, ist Homovanillinsäure. Andere Reaktionen des Katecholaminstoffwechsels sind in Abb. 1 dargestellt. 6.5. Die Messung der Blut- und Urinkonzentration von Katecholaminen und ihren Metaboliten ist ein wichtiges diagnostisches Instrument für das Phäochromozytom (Tumor-sekretierende Katecholamine)..

MAO-Hemmer (z. B. Pargyline und Nialamid) können die Konzentration von Noradrenalin, Dopamin und Serotonin im Gehirn und in anderen Organen erhöhen, was sich in einer Vielzahl physiologischer Wirkungen äußert. Die Unterdrückung der COMT-Aktivität geht nicht mit auffälligen Reaktionen einher. Gleichzeitig wurde gezeigt, dass der COMT-Inhibitor Entacapon bei der Parkinson-Krankheit sehr wirksam ist (Chong und Mersfelder, 2000; siehe auch Kapitel 22)..

Beschreibung für Abb. 6.5. Stoffwechsel von Katecholaminen. Sowohl MAO als auch COMT sind an der Inaktivierung von Katecholaminen beteiligt, aber die Reihenfolge ihrer Wirkung kann unterschiedlich sein. Im ersten Fall beginnt der Metabolismus von Katecholaminen mit der oxidativen Desaminierung durch MAO; Gleichzeitig werden Adrenalin und Noradrenalin zunächst in 3,4-Hydroxyaldehyd umgewandelt, der dann entweder zu 3,4-Dihydroxyphenylethylenglykol reduziert oder zu 3,4-Dihydroxyaldehyd oxidiert wird. Die erste Reaktion des zweiten Weges ist die Methylierung von COMT zu Metanephrin bzw. Normetanephrin. Dann wirkt das zweite Enzym (im ersten Fall - COMT, im zweiten - MAO) und die im Urin ausgeschiedenen Hauptmetaboliten werden gebildet - 3-Methoxy-4-hydroxyphenylethylenglykol und 3-Methoxy-4-hydroxymindal (Vanilylmandelsäure). Freies 3-Methoxy-4-hydroxyphenylethylenglykol wird weitgehend in Vanillylmandelsäure umgewandelt. 3,4-Dihydroxyphenylethylenglykol und teilweise O-methylierte Amine und Katecholamine können mit Sulfaten oder Glucuroniden konjugiert werden. Axelrod, 1966 usw..

Klassifikation adrenerger Rezeptoren [edit | Code bearbeiten]

Um die erstaunliche Vielfalt der Wirkungen von Katecholaminen und anderen adrenergen Substanzen zu steuern, ist es notwendig, die Klassifizierung und Eigenschaften von adrenergen Rezeptoren gut zu kennen. Die Aufklärung dieser Eigenschaften und der biochemischen und physiologischen Prozesse, die durch die Aktivierung verschiedener adrenerger Rezeptoren beeinflusst werden, trug zum Verständnis der vielfältigen und manchmal scheinbar widersprüchlichen Reaktionen verschiedener Organe auf Katecholamine bei. Alle adrenergen Rezeptoren sind strukturell ähnlich (siehe unten), sie sind jedoch mit unterschiedlichen Systemen von zweiten Intermediären assoziiert, und daher führt ihre Aktivierung zu unterschiedlichen physiologischen Konsequenzen (Tabellen 6.3 und 6.4)..

Zum ersten Mal wurde von Alquist (Ahlquist, 1948) angenommen, dass verschiedene Arten von adrenergen Rezeptoren existieren. Dieser Autor basiert auf den Unterschieden in den physiologischen Reaktionen auf Adrenalin, Noradrenalin und andere Substanzen in ihrer Nähe. Es ist bekannt, dass diese Mittel in Abhängigkeit von der Dosis, dem Organ und der spezifischen Substanz sowohl eine Kontraktion als auch eine Entspannung der glatten Muskeln verursachen können. Noradrenalin hat also eine starke stimulierende Wirkung auf sie, ist aber schwach - hemmend und Isoprenalin - umgekehrt; Adrenalin hat beide Wirkungen. In diesem Zusammenhang schlug Alqvist vor, die Bezeichnungen a und β für Rezeptoren zu verwenden, deren Aktivierung zu einer Kontraktion bzw. Entspannung der glatten Muskeln führt. Die Ausnahme bilden die glatten Muskeln des Magen-Darm-Trakts - die Aktivierung beider Rezeptortypen bewirkt normalerweise eine Entspannung. Die Aktivität von Adrenostimulanzien in Bezug auf β-adrenerge Rezeptoren nimmt in der Reihe Isoprenalin> Adrenalin-Noradrenalin und in Bezug auf α-adrenerge Rezeptoren - in der Reihe Adrenalin> Noradrenalin ”Isoprenalin ab (Tabelle 6.3). Diese Klassifizierung wurde durch die Tatsache bestätigt, dass einige Blocker (zum Beispiel Phenoxybenzamin) die Wirkung von sympathischen Nerven und Adrenostimulanzien nur auf α-adrenerge Rezeptoren eliminieren, während andere (zum Beispiel Propranolol) - auf β-adrenerge Rezeptoren.

Anschließend wurden β-adrenerge Rezeptoren in die Subtypen β1 (insbesondere im Myokard) und β2 (insbesondere in glatten Muskeln und den meisten anderen Zellen) unterteilt. Dies beruhte auf der Tatsache, dass Adrenalin und Noradrenalin die gleiche Wirkung auf β1-adrenerge Rezeptoren haben, Adrenalin jedoch 10-50-mal stärker auf β2-adrenerge Rezeptoren wirkt (Lands et al., 1967). Es wurden selektive Blocker von β1- und β2-adrenergen Rezeptoren entwickelt (Kapitel 10). Anschließend wurde ein Gen isoliert, das den dritten Subtyp der β-adrenergen Rezeptoren, β3, codiert (Emorine et al., 1989; Granneman et al., 1993). Da β3-adrenerge Rezeptoren gegenüber Noradrenalin etwa zehnmal empfindlicher sind als gegenüber Adrenalin und relativ resistent gegen die Wirkung von Blockern wie Propranolol sind, können sie für atypische Reaktionen einiger Organe und Gewebe auf Katecholamine verantwortlich sein. Solche Gewebe umfassen insbesondere Fettgewebe. Gleichzeitig ist die Rolle von β3-adrenergen Rezeptoren bei der Regulation der Lipolyse beim Menschen noch nicht klar (Rosenbaum et al., 1993; Kriefctal., 1993; Lonnqvist et al., 1993). Es gibt eine Hypothese, dass eine Veranlagung zu Fettleibigkeit oder nicht insulinabhängigem Diabetes mellitus in einigen Bevölkerungsgruppen mit einem Polymorphismus dieses Rezeptorgens verbunden sein könnte (Arner und HofTstedt, 1999). Von Interesse ist die Möglichkeit, selektive β3-Blocker bei der Behandlung dieser Krankheiten einzusetzen (Weyeretal., 1999)..

Alpha-adrenerge Rezeptoren werden ebenfalls in Subtypen eingeteilt. Der erste Grund für diese Unterteilung war der Nachweis, dass Noradrenalin und andere α-Adrenostimulanzien die Freisetzung von Noradrenalin aus Neuronen dramatisch unterdrücken können (Starke, 1987; siehe auch Abb. 6.4). Im Gegenteil, einige α-Blocker führen zu einem signifikanten Anstieg der Menge an Noradrenalin, die während der Stimulation der sympathischen Nerven freigesetzt wird. Es stellte sich heraus, dass dieser Mechanismus der Unterdrückung der Freisetzung von Noradrenalin nach dem Prinzip der negativen Rückkopplung durch a-adrenerge Rezeptoren vermittelt wird, die sich in ihren pharmakologischen Eigenschaften von denen auf den Effektororganen unterscheiden. Diese präsynaptischen adrenergen Rezeptoren wurden a2 genannt, und die klassischen postsynaptischen adrenergen Rezeptoren wurden a genannt (Langer, 1997). Clonidin und einige andere Adrenostimulanzien haben eine stärkere Wirkung auf die α2-adrenergen Rezeptoren und beispielsweise Phenylephrin und Methoxamin auf die α1-adrenergen Rezeptoren. Es gibt nur wenige Daten zum Vorhandensein von präsynaptischen α1-adrenergen Rezeptoren in Neuronen des autonomen Nervensystems. Gleichzeitig wurden α2-adrenerge Rezeptoren in vielen Geweben und auf postsynaptischen Strukturen und sogar außerhalb von Synapsen gefunden. Die Aktivierung von postsynaptischen a2-adrenergen Rezeptoren im Gehirn führt somit zu einer Abnahme des sympathischen Tons und bestimmt offenbar weitgehend die blutdrucksenkende Wirkung von Clonidin und ähnlichen Arzneimitteln (Kapitel 10). In dieser Hinsicht sollte das Konzept ausschließlich präsynaptischer a2-adrenerger Rezeptoren und postsynaptischer a1-adrenerger Rezeptoren als überholt angesehen werden (Tabelle 6.3)..

Mehrere weitere Untergruppen wurden durch molekulare Klonierungsmethoden innerhalb beider Subtypen von α-adrenergen Rezeptoren identifiziert (Bylund, 1992). Es wurden drei Untergruppen von a, -Adrenorezeptoren (a1A, a1B und a1D; Tabelle 6.5) gefunden, die sich in pharmakologischen Eigenschaften, Struktur und Verteilung im Körper unterscheiden. Gleichzeitig wurden ihre funktionellen Merkmale kaum untersucht. Unter den a2-adrenergen Rezeptoren wurden auch 3 Untergruppen a2B und a2C unterschieden; Tab. 6.5), unterschiedlich in der Verteilung im Gehirn. Es ist möglich, dass mindestens a2A-adrenerge Rezeptoren die Rolle präsynaptischer Autorezeptoren spielen können (Aantaa et al., 1995; Lakhlani et al., 1997)..

Molekulare Grundlagen der Funktion adrenerger Rezeptoren [edit | Code bearbeiten]

Offensichtlich werden Reaktionen auf die Aktivierung aller Arten von adrenergen Rezeptoren durch G-Proteine ​​vermittelt, die die Bildung von Second Messenger oder eine Änderung der Permeabilität von Ionenkanälen verursachen. Wie in Kap. In 2 umfassen solche Systeme 3 Hauptproteinkomponenten - einen Rezeptor, ein G-Protein und ein Effektorenzym oder -kanal. Die biochemischen Konsequenzen der Aktivierung adrenerger Rezeptoren sind weitgehend dieselben wie bei M-cholinergen Rezeptoren (siehe oben und Tabelle 6.4)..

Die Struktur adrenerger Rezeptoren [edit | Code bearbeiten]

Adrenerge Rezeptoren sind eine Familie verwandter Proteine. Darüber hinaus ähneln sie strukturell und funktionell einer großen Anzahl anderer G-Protein-gekoppelter Rezeptoren (Lefkowitz, 2000), von M-cholinergen Rezeptoren bis zum Photorezeptorprotein Rhodopsin (Kapitel 2). Studien zur Ligandenbindung, zur Verwendung spezifischer Markierungen und zur gezielten Mutagenese haben gezeigt, dass konservierte Transmembrandomänen für die Affinität von Rezeptoren für Liganden von zentraler Bedeutung sind (Strader et al., 1994; Hutchins, 1994). Anscheinend bilden sie eine Art Ligandentasche, ähnlich der, die durch die Transmembrandomänen von Rhodopsin für die kovalent daran gebundene Netzhaut gebildet wird. In verschiedenen Modellen befinden sich Katecholamine in dieser Tasche entweder parallel (Strader et al., 1994) oder senkrecht (Hutchins, 1994) zur Membranoberfläche. Die Entschlüsselung der Kristallstruktur von Rhodopsin ermöglichte die Bestätigung einer Reihe von Hypothesen bezüglich der Struktur von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (Palczewski et al., 2000)..

Beta-adrenerge Rezeptoren [edit | Code bearbeiten]

Die Aminosäuresequenz der Transmembrandomänen (die die mutmaßliche Tasche für Adrenalin und Noradrenalin bilden) aller drei Subtypen von β-adrenergen Rezeptoren war zu 60% ähnlich. Die Methode der gerichteten Mutagenese im β2-adrenergen Rezeptor ergab Aminosäuren, die mit einzelnen funktionellen Gruppen von Katecholaminmolekülen interagieren.

Die Aktivierung aller β-adrenergen Rezeptoren führt zu einer Erhöhung der Aktivität der Adenylatcyclase durch das Gs-Protein (Kapitel 2; Taussig und Gilman, 1995). Gleichzeitig akkumuliert cAMP, Proteinkinase A wird aktiviert und zahlreiche zelluläre Proteine ​​werden phosphoryliert und aktiviert (siehe unten). Darüber hinaus wirkt das Gs-Protein direkt auf die langsamen Kalziumkanäle der Oberflächenmembran von Herzzellen und Skelettmuskeln, wodurch die Wahrscheinlichkeit ihrer Öffnung erhöht wird. Dies schafft eine zusätzliche Möglichkeit zur Regulierung der Funktion dieser Organe..

Proteinkinase A (cAMP-abhängige Proteinkinase) wird allgemein als primäres Ziel von cAMP angesehen. In inaktiver Form ist es ein Tetramer aus zwei regulatorischen (R) und zwei katalytischen (C) Untereinheiten. Die Bindung von cAMP an dieses führt zu einer 10.000-100.000-fachen Abnahme der Affinität regulatorischer Untereinheiten für katalytische Untereinheiten, zur Ablösung regulatorischer Untereinheiten und zur Aktivierung katalytischer Untereinheiten (Francis) und Corbin, 1994; Smith et al., 1999). Aktive Proteinkinase A phosphoryliert verschiedene zelluläre Proteine, was zu den für die Aktivierung von β-adrenergen Rezeptoren charakteristischen Effekten führt. Nach Beendigung der Wirkung der Proteinkinase A werden Proteine ​​durch Phosphoproteinphosphatasen dephosphoryliert. Die Spezifität von Reaktionen, die durch Proteinkinase A katalysiert werden, beruht auf der Tatsache, dass sie mit bestimmten Bereichen von Zellmembranen assoziiert sind. Diese Verbindung wird wiederum durch die sogenannten Ankerproteine ​​der Proteinkinase A vermittelt (Edwards und Scott, 2000)..

Ein typisches und bekanntes Beispiel für diese Reaktionsfolge ist die Aktivierung der hepatischen Phosphorylase. Dieses Enzym katalysiert die geschwindigkeitsbestimmende Reaktion der Glykogenolyse - die Umwandlung von Glucose in Glucose-1-phosphat. Seine Aktivierung erfolgt wie folgt: Proteinkinase A phosphoryliert Phosphorylasekinase und diese wiederum phosphoryliert und aktiviert dadurch Phosphorylase. Aufgrund dieser Kaskade von Phosphorylierungsreaktionen tritt ein signifikanter Anstieg des Signals auf: Es reicht aus, nur wenige β-adrenerge Rezeptoren zu aktivieren, so dass nach kurzer Zeit eine große Anzahl aktiver Phosphorylasemoleküle gebildet wird.

Gleichzeitig mit der Aktivierung der hepatischen Phosphorylase phosphoryliert Proteinkinase A und inaktiviert dadurch ein anderes Enzym, die Glykogensynthetase. Dieses Enzym katalysiert die Übertragung von Glucoseresten von UDP-Glucose auf Glykogen, und seine Inaktivierung geht mit einer Hemmung der Bildung des letzteren einher. Somit verstärkt cAMP nicht nur die Bildung von Glucose aus Glykogen, sondern unterdrückt auch dessen Synthese; beide führen zur Mobilisierung von Glukose aus der Leber.

Ähnliche Reaktionen führen zur Aktivierung der hormonsensitiven Lipase (Triglyceridlipase) und zur Mobilisierung freier Fettsäuren aus Fettgewebe. Diese Lipase wird phosphoryliert und somit durch Proteinkinase A aktiviert. Somit führen Katecholamine zur Freisetzung zusätzlicher Substrate für den oxidativen Metabolismus.

Im Herzen hat die Aktivierung von β-adrenergen Rezeptoren positive inotrope und chronotrope Wirkungen. Wenn diese Rezeptoren in Kardiomyozyten stimuliert werden, steigt die Konzentration von cAMP an und die Phosphorylierung von Proteinen wie Troponin und Phospholamban wird verstärkt. Dies kann sowohl die intrazellulären Ca3 + -Flüsse als auch die Auswirkungen dieses Ions beeinflussen. Darüber hinaus kann das Gs-Protein direkt auf langsame Kalziumkanäle einwirken, was die Wahrscheinlichkeit ihrer Öffnung erhöht..

Alpha-adrenerge Rezeptoren [edit | Code bearbeiten]

Die Aminosäuresequenz aller 6 Untergruppen von α-adrenergen Rezeptoren wurde basierend auf der Struktur von drei Genen von α1-adrenergen Rezeptoren (α1A, α1B und a1D; Zhong und Miimeman, 1999) und drei Genen von α2-adrenergen Rezeptoren (aM, a2B und a2C; Bylund, 1992) ermittelt. Es stellte sich heraus, dass diese Sequenz mit dem weit verbreiteten Schema von Rezeptoren mit sieben Transmembrandomänen, gekoppelt mit G-Proteinen, übereinstimmt. Obwohl α-adrenerge Rezeptoren nicht so gut untersucht sind wie β-adrenerge Rezeptoren, sind ihre Struktur und ihre Beziehung zur Ligandenaffinität und Aktivierung von G-Proteinen im Allgemeinen dieselben wie für β-adrenerge Rezeptoren (siehe oben) und andere an gekoppelte Rezeptoren G-Proteine ​​(Kap. 2). Die Aminosäuresequenz der Transmembrandomänen aller drei Untergruppen von a, -adrenergen Rezeptoren und aller drei Untergruppen von a2-adrenergen Rezeptoren war zu 75% ähnlich.

Gleichzeitig sind ar- und a2-adrenerge Rezeptoren einander nicht ähnlicher als a- und β-adrenerge Rezeptoren (um 30 bzw. 40%)..

Alpha2-adrenerge Rezeptoren. Wie Sie aus der Tabelle sehen können. 6.4 können a2-adrenerge Rezeptoren mit einer Vielzahl von Effektoren assoziiert sein (Aantaa et al., 1995; Bylund, 1992). Der erste entdeckte Effekt der Aktivierung dieser Rezeptoren war die Hemmung der Adenylatcyclase. In einigen Fällen wird jedoch im Gegenteil eine Zunahme der Aktivität dieses Enzyms beobachtet, die entweder durch die Py-Untereinheiten des G-Proteins oder durch eine schwache direkte Stimulation des Gs-Proteins vermittelt wird. Die physiologische Rolle einer erhöhten Adenylatcyclaseaktivität ist nicht klar. Die Aktivierung von a2-adrenergen Rezeptoren führt zur Öffnung von G-Protein-abhängigen Kaliumkanälen und folglich zur Hyperpolarisation. Die Aktivierung von a2-adrenergen Rezeptoren kann auch mit einer Verringerung der Wahrscheinlichkeit einhergehen, langsame Calciumkanäle zu öffnen. Dieser Mechanismus wird durch G0-Proteine ​​vermittelt. Andere Effekte der Aktivierung dieser Rezeptoren umfassen eine Beschleunigung des Na + / H + -Austauschs, eine Erhöhung der Aktivität von Phospholipase Cp2 und die Bildung von Arachidonsäure, eine Erhöhung der Hydrolyse von Phosphoinosytilen und eine Erhöhung der intrazellulären Ca-Konzentration. Der letztere Mechanismus beruht auf der Kontraktion der glatten Muskeln unter dem Einfluss von a2-Adrenostimulanzien. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die Aktivierung von a2-Adrenorezeptoren zur Stimulation mitogenaktivierter Proteinkinasen führen kann, offenbar durch Freisetzung des Py-Komplexes aus G-Proteinen, die gegenüber Pertussis-Toxin empfindlich sind (Della Rocca et al., 1997; Richman und Regan, 1998) ). Dieser und ähnliche Mechanismen bewirken die Aktivierung von Tyrosinkinasen und die gesamte nachfolgende Kette von Ereignissen (ähnlich wie Peptidrezeptoren, die an Tyrosinkinasen gekoppelt sind). A2-adrenerge Rezeptoren können also mehrere Systeme der intrazellulären Signalübertragung auslösen, aber die Rolle jedes einzelnen von ihnen bei den Folgen der Aktivierung dieser Rezeptoren ist noch nicht klar. Die wichtigste Rolle bei der Hemmung der Freisetzung von Noradrenalin aus sympathischen Enden und bei einer Abnahme der zentralen sympathischen Botschaft (was zu einer Abnahme des Blutdrucks führt) spielen a2A-Adrenoreyeptoren (MacMillan et al., 1996; Docheity, 1998; Kable et al., 2000). Darüber hinaus vermitteln diese Rezeptoren teilweise die sedierende Wirkung selektiver a2-Adrenostimulanzien und ihre Fähigkeit, die erforderliche Dosis inhalativer Anästhetika zu reduzieren (Lakhlani et al., 1997)..

Alpha1-adrenerge Rezeptoren. Diese Rezeptoren sind auch mit einer Vielzahl von intrazellulären Signalmechanismen verbunden. Das wichtigste davon ist die Freisetzung von Ca2 * aus dem endoplasmatischen Retikulum in das Zytoplasma. Offensichtlich ist dies auf die Aktivierung der Phospholipase Cβ durch das Gq-Protein zurückzuführen. Phospholipase Cβ bewirkt wiederum eine Hydrolyse von Membranphosphoinositiden unter Bildung von zwei zweiten Mediatoren, DAG und IF3. Letzteres bewirkt auf den entsprechenden Rezeptor die Freisetzung von Ca aus dem endoplasmatischen Retikulum; DAH ist ein starker Aktivator der Proteinkinase C (Berridge, 1993), die zusätzlich durch Calcium aktiviert wird. Änderungen in der Aktivität von Proteinkinasen - nicht nur Proteinkinase C, sondern beispielsweise auch eine Reihe von Ca2 + -calmodulin-abhängigen Proteinkinasen (Dempsey et al., 2000; Braun und Schulmanm, 199S) - sind ein wichtiger Bestandteil der Reaktion auf die Aktivierung von a1-adrenergen Rezeptoren. So stimulieren bei einigen Tierarten a1-adrenerge Rezeptoren die Mobilisierung von Glucose aus der Leber; Dies erfolgt zum einen aufgrund der Aktivierung der Phosphorylasekinase durch das freigesetzte Calcium und zum anderen aufgrund der Phosphorylierung durch die Proteinkinase C und infolgedessen der Inaktivierung der Glykogensynthetase. Im Allgemeinen phosphoryliert Proteinkinase C viele Substrate, einschließlich Membranproteine, die Ionenkanäle, Pumpen und Austauscher bilden (zum Beispiel Ca2 + -ATPase). Möglicherweise sind diese Mechanismen an der Regulierung der Ionenpermeabilität beteiligt..

Die Stimulation von a1-adrenergen Rezeptoren führt auch zur Aktivierung von Phospholipase A2 und zur Bildung von Arachidonsäure. Sein Metabolismus über die Cyclooxygenase- und Lipoxygenase-Wege geht mit der Bildung von Prostaglandinen bzw. Leukotrienen einher (Kapitel 26). Alpha1-Adrenostimulanzien (einschließlich Adrenalin) verursachen in vielen Geweben und Zellkulturen einen Anstieg der Phospholipase A2-Aktivität, was auf die Bedeutung dieses Weges hinweist. Phosphatidsäure wird aus Lecithin (Phosphatidylcholin) unter Einwirkung von Phospholipase D gebildet. Letzterer selbst kann die Rolle eines zweiten Mediators spielen, der die Freisetzung von Kalzium aus dem endoplasmatischen Retikulum verursacht, sich aber zusätzlich in DAG verwandelt. Kürzlich wurde gezeigt, dass Phospholipase D als Anwendungspunkt des ADP-Ribosylierungsfaktors (ARF) dient, was bedeutet, dass es eine Rolle bei der Regulation des intrazellulären Transports von Makromolekülen spielen kann. Schließlich gibt es Hinweise darauf, dass die Aktivierung von a-adrenergen Rezeptoren in glatten Muskeln langsame Kalziumkanäle durch G-Proteine ​​beeinflusst.

In den meisten glatten Muskeln verursacht eine Erhöhung der intrazellulären Ca + -Konzentration eine Kontraktion aufgrund der Aktivierung von Calcium-abhängigen Proteinkinasen, beispielsweise der Ca2 + -Calmodulin-abhängigen Kinase von leichten Myosin-Ketten (in glatten Muskeln wird die Kontraktion genau durch Phosphorylierung dieser Ketten ausgelöst; Stull et al., 1990). Andererseits führt in den glatten Muskeln des Magen-Darm-Trakts eine Erhöhung der intrazellulären Konzentration von Ca3 * bei Aktivierung von a1-adrenergen Rezeptoren im Gegenteil zu einer Entspannung - infolge der Öffnung von Ca2 + -abhängigen Kaliumkanälen und Hyperpolarisation (McDonald et al., 1994).

Wie im Fall von α2-adrenergen Rezeptoren gibt es genügend Hinweise darauf, dass die Stimulation von α1-adrenergen Rezeptoren zur Aktivierung von Mitogen-aktivierten und anderen Proteinkinasen (z. B. Phosphatidylinositol-3-Kinase) führt, die das Zellwachstum und die Zellproliferation regulieren (Dorn und Brown, 1999; Gutkind, 1998). Somit fördert eine verlängerte Stimulation dieser Rezeptoren das Wachstum von Kardiomyozyten und glatten Gefäßmuskeln..

Lokalisation adrenerger Rezeptoren [edit | Code bearbeiten]

Presynaptische a2- und β2-adrenerge Rezeptoren spielen eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Freisetzung von Noradrenalin aus sympathischen Terminals. Zusätzlich können präsynaptische a2-adrenerge Rezeptoren die Freisetzung anderer Mediatoren aus zentralen und peripheren Neuronen unterdrücken. Postsynaptische a2- und β2-adrenerge Rezeptoren finden sich auf vielen Arten von Neuronen im Gehirn. An der Peripherie befinden sich postsynaptische a2-adrenerge Rezeptoren an den glatten Muskeln von Gefäßen und anderen Organen (Aktivierung dieser Rezeptoren führt zur Kontraktion der glatten Muskeln), Lipozyten und sekretorischen Epithelzellen (im Darm, in den Nieren und in den endokrinen Drüsen). Postsynaptische β2-adrenerge Rezeptoren sind im arbeitenden Myokard (ihre Aktivierung geht mit einem positiven inotropen Effekt einher), auf den glatten Muskeln von Blutgefäßen und anderen Organen vorhanden (Aktivierung geht mit Entspannung einher). Sowohl a2- als auch β2-adrenerge Rezeptoren befinden sich häufig in Bereichen, die von den adrenergen Enden entfernt sind. Am häufigsten finden sich solche extrasynaptischen Rezeptoren an glatten Gefäßmuskeln und Blutzellen (Blutplättchen und Leukozyten); Sie können hauptsächlich durch Blutkatecholamine (Adrenalin) aktiviert werden..

Postsynaptische a1- und β1-adrenerge Rezeptoren hingegen befinden sich in peripheren Organen üblicherweise direkt im Bereich der adrenergen Endungen und werden daher hauptsächlich durch einen aus diesen Endungen freigesetzten Mediator aktiviert. Sie sind auch im Gehirn von Säugetieren reichlich vorhanden..

Die Verteilung der einzelnen Untergruppen von a1- und a2-adrenergen Rezeptoren (siehe oben) ist nicht vollständig verstanden. Unter Verwendung einer fluoreszierenden In-situ-Hybridisierung zum Nachweis von RNA-Rezeptoren und unter Verwendung von Antikörpern, die für einzelne Untergruppen von Rezeptoren spezifisch sind, wurde gezeigt, dass a2A-adrenerge Rezeptoren im Gehirn sowohl präsynaptisch als auch postsynaptisch sein können. Diese und andere Daten legen nahe, dass Rezeptoren dieser Untergruppe die Rolle von präsynaptischen Autorezeptoren in zentralen adrenergen Neuronen spielen (Aantaa et al., 199S; Lakhlani et al., 1997). Durch ähnliche Verfahren wurde gefunden, dass α1A-adrenerge Rezeptoren in den glatten Muskeln der Prostata überwiegen (Walden et al., 1997).

Desensibilisierung [Bearbeiten | Code bearbeiten]

Die Langzeitwirkung von Katecholaminen auf das Gewebe geht mit einer allmählichen Abnahme der Reaktion auf diese einher. Dieses Phänomen, das als Sucht, Feuerfestigkeit, Tachyphylaxie und Desensibilisierung bezeichnet wird, schränkt die Dauer und Wirksamkeit von Katecholaminen und ähnlichen Substanzen erheblich ein (Kapitel 2). Desensibilisierung ist weithin bekannt, aber ihre Mechanismen sind nicht vollständig verstanden. Sie wurden am Beispiel von β-adrenergen Rezeptoren, deren Aktivierung zur Bildung von cAMP führt, eingehend untersucht.

Es gibt Hinweise darauf, dass das Ausmaß der Gewebereaktion auf Katecholamine auf verschiedenen Ebenen reguliert wird, einschließlich Rezeptoren, G-Proteinen, Adenylatcyclase und Phosphodiesterase. Desensibilisierung kann daher auf unterschiedliche Mechanismen zurückzuführen sein; dementsprechend kann es sich auf unterschiedliche Weise manifestieren. Manchmal (insbesondere bei Veränderungen auf Rezeptorebene) handelt es sich nur um β-Adrenostimulanzien. Dies ist die sogenannte homologe Desensibilisierung. In anderen Fällen ist in Reaktion auf die Wirkung des β-Adrenostimulans die Reaktion auf viele Substanzen, die die Rezeptor-gekoppelte cAMP-Synthese verbessern, verringert. Diese Desensibilisierung wird als heterolog bezeichnet; Es kann auch durch Veränderungen auf Rezeptorebene verursacht werden, aber es kann auch andere Stadien der intrazellulären Signalkaskade beeinflussen.

Einer der wichtigsten Mechanismen für die schnelle Regulation der Funktion von β-adrenergen Rezeptoren ist die Phosphorylierung dieser Rezeptoren, wenn sie durch einen Liganden stimuliert werden. Infolgedessen nimmt die Empfindlichkeit der Rezeptoren gegenüber Katecholaminen ab. Diese Phosphorylierung kann auf unterschiedliche Proteinkinasen zurückzuführen sein, ihre Folgen sind jedoch dieselben - die Bindung des Rezeptors an das Gs-Protein ist entkoppelt und infolgedessen nimmt die Aktivierung der Adenylatcyclase ab.

Heterologe Desensibilisierung [Bearbeiten | Code bearbeiten]

Eine der Proteinkinasen, die G-Protein-gekoppelte Rezeptoren phosphorylieren, ist Proteinkinase A. Wie bereits erwähnt, wird sie durch cAMP aktiviert, das von Adenylatcyclase produziert wird; Letzteres wird wiederum durch Stimulation von β-adrenergen Rezeptoren aktiviert. Somit liefert Proteinkinase A eine negative Rückkopplung: Als Reaktion auf die Stimulation werden β-adrenerge Rezeptoren phosphoryliert und desensibilisiert (Hausdorff et al., 1990). Es wurde gezeigt, dass die Phosphorylierung von β2-adrenergen Rezeptoren im distalen Bereich der dritten intrazellulären Schleife und im proximalen Bereich der intrazellulären (C-terminalen) Domäne erfolgt (Abb. 6.6). Die heterologe Desensibilisierung beruht auf der Phosphorylierung der dritten intrazellulären Schleifenregion (Clark et al., 1989). Anscheinend ändert dies die Konformation des Rezeptors und unterbricht infolgedessen seine Verbindung mit dem Gs-Protein.

Beschreibung für Abb. 6.6. Stellen der Phosphorylierung von β2-Adrenorezeptoren. Auf der extrazellulären Seite sind die mutmaßlichen Disulfidbrücken zwischen den beiden extrazellulären Schleifen und im Bereich der extrazellulären (N-terminalen) Domäne zwei charakteristische Stellen der Asparaginsäure (PR) -Glykosylierung gezeigt. Die cytoplasmatische Seite zeigt die Stellen der Phosphorylierung durch Proteinkinase A- und Kinase P-adrenerge Rezeptoren. Die Phosphorylierung der intrazellulären (C-terminalen) Domäne durch die Kinase von p-adrenergen Rezeptoren führt zur Verbindung mit dem p-Arrestinrezeptor und zur Störung der Bindung des Rezeptors an das G-Protein. Dieser Mechanismus liegt der homologen Desensibilisierung zugrunde, während die Phosphorylierung durch Proteinkinase A zu einer heterologen Desensibilisierung führt (siehe Text). Die Zick-Zack-Figur zeigt die Palmitoylgruppe, die im p2-adrenergen Rezeptor mit Cis341 kovalent verknüpft ist. CBA - Kinase von β-Adrenorezeptoren, PKA - Proteinkinase A. Collins et al., 1992.

Homologe Desensibilisierung [Bearbeiten | Code bearbeiten]

Eine spezielle Proteinkinase, die β-adrenerge Rezeptorkinase, phosphoryliert nur diese Rezeptoren und nur dann, wenn ein Stimulans mit ihnen assoziiert ist (Benovic et al., 1986). Es stellte sich heraus, dass es zu einer Familie von mindestens sechs Rezeptorkinasen gehört, die an G-Proteine ​​gekoppelt sind. Diese Kinasen, die die Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptorkinasen (GRK) bilden, phosphorylieren und regulieren dadurch die Funktion zahlreicher Rezeptoren in dieser Familie. Da die Kinasen der GRK-Familie nur auf aktivierte Rezeptoren wirken, die mit Stimulanzien assoziiert sind, bieten sie eine homologe - ligandenspezifische - Desensibilisierung. Die Struktur aller Kinasen der GRK-Familie ist ähnlich (Krupnick und Benovic, 1998; Pitcher et al., 1998). Ein Beispiel für solche Kinasen ist die GRK1-Kinase, früher Rhodopsinkinase genannt. Dieses Enzym reguliert die Funktion des Photorezeptorproteins Rhodopsin. Kinase GRK1 wird überwiegend in Stäbchen und Zapfen gefunden, und beispielsweise wird GRK2-Kinase in einer Vielzahl von Zellen gefunden. Für echte Faulheit ist die GRKI-Kinase die einzige Kinase in dieser Familie, für die ein Substrat (Rhodopsin) etabliert wurde; Für den Rest der Kinasen der GRK-Familie wurde keine klare Assoziation mit dem einen oder anderen Rezeptor gefunden. Die durch Stimulanzien aktivierten β-Adrenorezeptoren interagieren mit dem Gs-Protein und verursachen dessen Zerfall in die Untereinheit a und den Py-Komplex (Kapitel 2). Letzteres bleibt mittels eines Lipidrests (Geranyl-Geranyl) auf der Zellmembran fixiert und fördert offenbar gleichzeitig die Bindung der β-adrenergen Rezeptorkinase (GRK I-Kinase) an die Membran oder stabilisiert diese Bindung. Dies stellt die Phosphorylierung des stimulanziengekoppelten und aktivierten β-adrenergen Rezeptors sicher, die im Bereich mehrerer Serinreste in der Nähe des C-terminalen Fragments auftritt (Abb. 6.6)..

Die Domäne, die den Ru-Komplex bindet, ist auch in der GRK3-Kinase vorhanden. Die Kinasen GRK4 und GRK6 enthalten einen Palmitinsäurerest, und die Kinase GRK5 enthält zwei Hauptphospholipid-Bindungsdomänen (Krupnick und Benovic, 1998). Kinasen der GRK-Familie phosphorylieren viele andere Rezeptoren, die an G-Proteine ​​gekoppelt sind (einschließlich a1A- und a2A-adrenerger Rezeptoren, Thrombinrezeptoren, Angiotensinrezeptoren) und einige andere Proteine. Inhibitoren von Kinasen der GRK-Familie können den Schweregrad der Desensibilisierung verringern, und eine Überexpression von Kinasen der GRK-Familie in Kardiomyozyten verringert ihre Reaktion auf β-Adrenostimulanzien (Koch et al., 1995). Interessanterweise ist eine Abnahme dieser Reaktion bei Herzinsuffizienz häufig, und es gibt Hinweise darauf, dass solche Patienten eine erhöhte Expression der Kinasen der GRK-Familie im Myokard aufweisen (Lingerer et al. 1993)..

Während die Phosphorylierung des G-Protein-gekoppelten Rezeptors durch Proteinkinase A direkt zur Desensibilisierung führt, ist die Phosphorylierung durch die Kinasen der GRK-Familie offensichtlich unzureichend. Es wird angenommen, dass es eine andere Reaktion geben sollte, bei der sich ein bestimmtes Protein mit einem phosphorylierten Rezeptor verbindet und durch allosterische Modifikation seine Wechselwirkung mit dem G-Protein blockiert. Tatsächlich handelt es sich um eine ganze Familie von Proteinen, die an vielen Rezeptoren auf ähnliche Weise wirken (Krupnick und Benovic, 1998; Lefkowitz, 1998). Im Fall von Rezeptoren, die mit G-Proteinen gekoppelt sind, wird dieses Protein als p-Arrestin (vom englischen Arrest - zum Festhalten, zum Stoppen) und im Fall von Photorezeptorzellen einfach als Arrestin bezeichnet. Die Phosphorylierung des Rezeptors beschleunigt seine Bindung an Arrestine dramatisch. Diese Bindung spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der zellulären Reaktionen auf die Rezeptoraktivierung..

Zusätzlich bewirkt die Wirkung von Stimulanzien auf die Rezeptoren eine schnelle (innerhalb weniger Minuten) reversible Internalisierung der Rezeptoren und eine langsamere (innerhalb von Stunden) Abnahme ihrer Anzahl. Die Bedeutung der Internalisierung ist nicht ganz klar. Es gibt Hinweise darauf, dass es in einigen Fällen eine Rolle spielt (Daaka et al., 1998), jedoch nicht in allen Fällen der Stimulation mitogenaktivierter Proteinkinasen als Reaktion auf die Aktivierung von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (Schramm und Limbird, 1999; Pierce et al. 2000). Aus quantitativer Sicht kann der Wert der Internalisierung für die Desensibilisierung gering sein, insbesondere weil in vielen Zellen in den Stadien zwischen der Aktivierung des β-adrenergen Rezeptors und den Endreaktionen der Effektorproteine ​​ein signifikanter Anstieg des Signals auftritt. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass die Internalisierung zur Dephosphorylierung von Rezeptoren und zur Wiederherstellung ihrer Empfindlichkeit gegenüber Stimulanzien führen kann. Eine Verringerung der Anzahl der Rezeptoren führt zu einer langfristigen Desensibilisierung. Es besteht kein Zweifel, dass es durch verschiedene Mechanismen vermittelt wird, einschließlich Änderungen der Umsatzrate von Rezeptoren, der Transkription ihrer Gene und der Stabilität ihrer mRNA. Diese Prozesse sind komplex und nicht vollständig verstanden (Collins et al., 1992).

Es gibt Hinweise auf Internalisierung und eine Abnahme der Anzahl von a2-adrenergen Rezeptoren, obwohl sich diese Prozesse zwischen ihren Untergruppen stark unterscheiden (Saunders und Limbird, 1999; Heck und Bylund, 1998). Darüber hinaus haben eine Reihe von Studien eine Internalisierung und Phosphorylierung nach Aktivierung durch das Stimulans und die α-adrenergen Rezeptoren gefunden (Wang et al., 1997; Diviani et al., 1997; Garcia-Sainz et al., 2000)..

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